近日，首都医科大学公共卫生学院陈瑞教授团队在国际权威期刊《ACS NANO》上发表题为“Therapeutic m6A Eraser ALKBH5 mRNA-Loaded Exosome-Liposome Hybrid Nanoparticles Inhibit Progression of Colorectal Cancer in Preclinical Tumor Models”的研究论文。该研究详细阐述了m6A去甲基化酶ALKBH5介导的异常表观遗传改变通过调节JMJD8/PKM2信号轴抑制肿瘤细胞糖酵解，从而抑制结直肠癌发生发展的分子机制，同时开发ALKBH5 mRNA递送系统，有效阻止结直肠癌进展，为结直肠癌临床治疗提供新的靶点和思路。公共卫生学院吴申申博士为第一作者，陈瑞教授、陈汉清教授为共同通讯作者。

肿瘤代谢重编程与表观遗传改变是肿瘤发生两大重要特征，课题组前期发表在《Cancer Research》（2019），《Advanced Science》（2022），《Hepatology》（2021），《Nano Today》（2022）等杂志上的文章，详细阐述了异常肿瘤代谢及表观遗传变化在调控结直肠癌发生发展过程中所发挥的作用与分子机制，但二者相互调控关系尚不清楚。为了深入理解结直肠癌发生的分子机制，并开发新型靶点及治疗手段，课题组以m6A修饰为切入点，进一步探讨结直肠癌发生发展过程中肿瘤代谢与表观遗传变化特征及互作机制。

课题组利用meRIP-seq、RNApulldown及质谱技术发现结直肠癌代谢重编程过程中存在异常m6A修饰，其中m6A去甲基化酶ALKBH5是介导肿瘤细胞异常代谢的关键调控基因。课题组进一步利用建立的1078例结直肠癌患者十年随访队列、TCGA结直肠癌队列发现ALKBH5在结直肠癌患者癌组织表达显著下调，且ALKBH5低表达与结直肠癌患者不良预后相关。分子机制研究发现ALKBH5与METTL14/IGF2BPs协同抑制JMJD8/PKM2信号抑制肿瘤细胞糖酵解，从而抑制结直肠癌发生发展。通过构建外泌体/脂质体杂合膜的纳米策略，高效靶向递送ALKBH5 mRNA，显著恢复肿瘤部位ALKBH5表达水平，有效抑制结直肠癌生长。

ALKBH5介导的肿瘤代谢重编程抑制结直肠癌发生发展的分子机制示意图

上述研究为结直肠癌进展中肿瘤代谢重编程与表观遗传互作机制提供新的依据，并为结直肠癌治疗策略提供了新的靶点和思路。该研究受国家自然科学基金杰出青年基金（82025031）、国家自然科学基金重点项目（82230109）等项目资助。

陈汉清，首都医科大学公共卫生学院教授，博士生导师。主要研究方向为代谢重编程与消化系统疾病。主持各类课题7项，以第一作者和通讯作者在《Hepatology》《ACSNano》等期刊发表论文20余篇。

陈瑞教授，首都医科大学公共卫生学院院长，医学博士，博士生导师。国家杰出青年基金获得者，青年北京学者，入选中组部海外高层次青年人才项目。主要研究方向为化学致癌的分子流行病学及分子机制研究。主持国家自然科学基金重点项目2项、国家自然科学基金国际合作项目、国家自然科学基金重大研究计划培育项目、国家自然科学基金面上项目、科技部重点研发计划（子课题）等十余项课题。以第一作者和通讯作者在《Science》《Nature Medicine》《Advanced Science》《Hepatology》《Nano Today》《ACS Nano》《Nano Letters》《Molecular Cancer》《PNAS》和《Cancer Research》发表SCI收录论文50余篇。已授权国家发明专利4项。