近日，首都医科大学附属北京世纪坛医院曾辉教授团队在《Cell Rep》发表题为“Sepsis induces non-classic innate immune memory in granulocytes ” 的论文。该研究采用经典的盲肠结扎穿孔小鼠模型，发现脓毒症可诱导中性粒细胞发生非经典固有免疫记忆，从而增强机体免疫系统对于二次感染的固有免疫反应。附属北京世纪坛医院张聚副研究员和附属北京地坛医院王蓓蓓研究员、朱鏐娈研究员、贾蓓博士、赵晨辰博士为共同第一作者，附属北京世纪坛医院曾辉教授为通讯作者。

脓毒症是目前世界范围内危重症病人死亡的主要原因，每年直接或间接死于脓毒症及其并发症的病例数约占全球死亡人口的20%。脓毒症患者易继发二次感染，这类患者发生器官功能障碍和并发症的风险非常高，导致了脓毒症患者晚期死亡的第二个“高峰”。近年来，在单核-巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞中的研究，证实了固有免疫细胞也可以通过表观重编程和代谢重构，产生免疫记忆。这被认为是固有免疫细胞参与脓毒症二次感染的重要机制。中性粒细胞是正常人外周血占比最高的白细胞，在感染固有免疫应答中有重要作用。脓毒症能否诱导中性粒细胞发生训练免疫是非常值得研究的课题。

该项研究证实，在脓毒症后中性粒细胞固有免疫应答能力增强，具有更强的炎性细胞因子TNF-a分泌、吞噬和产生活性氧（ROS）的能力。这一变化与表观遗传重编程和代谢重构密切相关。“记忆”中性粒细胞有三大突出特征：1）发生固有免疫记忆最为突出的是成熟中性粒细胞；2）Toll样受体通路抑制分子表达降低，解除了炎症反应抑制因素； 3）染色质凝集程度显著降低，有助于炎性因子转录。同时，本研究还阐明了“记忆”中性粒细胞对于脓毒症预后的复杂影响：1）发生训练免疫的中性粒细胞同时具有髓系来源免疫抑制细胞（MDSC）功能，可抑制宿主适应性免疫应答，增加感染风险；2）虽然发生训练免疫的中性粒细胞吞噬能力增强，但是一旦病原体突破防线，过强的固有免疫反应会导致新一轮的细胞因子风暴和组织器官免疫损伤；3）由于脓毒症后肺脏内的II型上皮细胞以及迁入的中性粒细胞、单核-巨噬细胞释放趋化因子CXCL2，大量的粒细胞不断迁入肺部，导致肺脏功能衰竭。这解释了脓毒症二次感染时，肺外感染导致肺脏损伤的机制。

该研究全面阐述了在脓毒症病程发展过程中，中性粒细胞如何从应对病原感染的“卫士”，转变成为二次感染时导致组织器官免疫损伤的“杀手”。在此基础上，该团队根据中性粒细胞固有免疫记忆导致组织损伤的分子机制，系统评估了采用TNF-抑制剂、CXCL2抑制剂、HDAC抑制剂及多种代谢抑制剂以减轻脓毒症二次感染免疫炎症损伤的可能性。在脓毒症仍严重威胁人类健康的背景下，本研究具有重要的意义。

该研究获得多项国家自然科学基金（81902025、81770069、81570372、 81871586、81401624、30872458）、北京市教育委员会科学研究计划项目、（KZ202010025041）、北京市科委重点项目（Z201100005520040 & Z201100005520035）、2022年（第二期）高层次公共卫生技术人才建设项目领军人才（领军人才-02-06）和2019年北京市医院管理中心（第三期）“登峰”人才培养计划（DFL20191801）的支持。