2023年9月21日，天然药物及仿生药物全国重点实验室汪贻广教授在国际著名期刊Nature Communications在线刊登了最新研究成果“pH-gated nanoparticles selectively regulate lysosomal function of tumour-associated macrophages for cancer immunotherapy”（pH门控纳米佐剂特异性调控肿瘤相关巨噬细胞的溶酶体功能实现肿瘤免疫治疗）
肿瘤微环境具有强烈的免疫抑制作用，阻碍了免疫治疗（如免疫检查点阻断和肿瘤疫苗）的反应。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞，主要表现为促进肿瘤发展的M2表型，在肿瘤的发展、转移、免疫逃逸和耐受中发挥着关键作用。研究表明，TAMs的高丰度与多种癌症类型的不良预后密切相关。因此，在不干预健康组织中巨噬细胞功能的同时，特异性地调控免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞以促进抗肿瘤免疫应答仍然是一个重要挑战。
该研究基于M2型巨噬细胞溶酶体超酸性（pHL ~ 4.4），成功开发了一系列pH门控纳米探针库（PGN），pH响应点从4.5到5.5，从中成功筛选出PGN4.9纳米探针能特异性靶向成像M2型巨噬细胞的溶酶体酸性信号，而不在健康组织的细胞溶酶体（pHL ~ 5.2）中激活。同时，PGN4.9纳米探针能在体内选择性描绘M2型肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤成像效果与M2-TAMs含量密切相关。
基于筛选，研究团队进一步设计了具有“与”门逻辑的PGN4.9纳米佐剂，该佐剂可将两个串联信号（溶酶体酸性和组织蛋白酶活性）转化为Toll样受体7/8激动剂（IMDQ）的有效释放，进而选择性下调M2-TAMs溶酶体蛋白水解能力，以促进抗原交叉呈递并激发适应性肿瘤免疫。PGN4.9纳米佐剂联合化疗或检查点抑制剂的联合免疫疗法能够进一步诱导肿瘤持续消退和延长小鼠生存期。该项策略为特异性调控内吞细胞器的不同信号通路及相关的疾病治疗提供了一个有效的递送载体。
北京大学药学院汪贻广教授为本研究论文的通讯作者。北京大学药学院2018级直博生汤明媚（现为北京大学第三医院主管药师）为论文的第一作者。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一单位。该项研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划项目的支持。
