【研究背景】
研究报道，在病毒感染及LPS诱发的哮喘肺部存在中性粒细胞胞外捕获网浸润(1,2)。有趣的是，非感染性哮喘肺部浸润的中性粒细胞极少，而肺组织中仍能观察到相当数量的胞外网状DNA结构，这引起了研究者们的注意。哮喘在世界范围内影响约三亿人口，是重大的全球性公共卫生问题。大量嗜酸性粒细胞浸润是哮喘的典型病理特征(3)。中性粒细胞外网状结构近年来被发现在多种疾病中发挥重要作用，而嗜酸性粒细胞外网状DNA结构（eosinophil extracellular traps, EETs）的致病机制则较少人关注。
【主要发现】
应用扫描电镜分析，作者观察到哮喘患者肺泡灌洗液中存在大量胞外网状DNA结构。通过免疫荧光、流式细胞术及ELISA等技术的进一步分析，作者发现，绝大部分胞外网状DNA的来源并非中性粒细胞，而是嗜酸性粒细胞（图1）。
图 1 应用扫描电镜等技术分析哮喘肺组织中胞外网状DNA结构
应用液相色谱技术，该研究首次描绘了结合于EET-DNA的蛋白谱，发现包括嗜酸性粒细胞颗粒蛋白在内的多种蛋白参与构成嗜酸性粒细胞胞外网状DNA结构（图2）。嗜酸性粒细胞胞外网状DNA结构能够放大肺部炎症，加重哮喘病程。
图 2 应用液相色谱技术鉴定嗜酸性粒细胞胞外网状DNA结构相关蛋白构成
我们发现，在哮喘小鼠的肺组织中嗜酸性粒细胞胞外网状DNA结构与神经内分泌细胞有密切接触，而神经内分泌细胞表达CCDC25的水平显著高于其他细胞。通过应用高分辨率显微镜对小鼠肺活组织切片进行动态检测，作者观察到嗜酸性粒细胞胞外网状DNA结构能够直接激活肺神经内分泌细胞，使之释放CGRP、GABA等神经肽和神经递质，进而加重哮喘二型炎症反应。
综上所述，该研究发现了嗜酸性粒细胞胞外网状DNA结构促进神经-免疫系统互作驱动哮喘进展；阐明了嗜酸性粒细胞胞外网状DNA结构在TSLP的调节下形成，通过CCDC25激活肺神经内分泌细胞释放神经肽，从而加剧哮喘二型炎症反应这一机制（图 3）。
图 3 该课题的主要研究发现示意图
【研究意义】
该研究首次提出在哮喘中，嗜酸性粒细胞胞外网状DNA结构启动神经-免疫系统的相互作用，进而加剧气道炎症反应。这项研究进一步拓展了对哮喘中嗜酸性粒细胞功能的认知，为嗜酸性粒细胞在哮喘领域的研究开辟了全新的思路和方向。
该发现发布于《Nature Cell Biology》，乳腺肿瘤中心苏士成教授及呼吸内科江山平教授为本论文的通讯作者，陆艺文副研究员、黄一皎、黎江、黄静颖和张丽芝为文章的共同第一作者。
论文链接: https://www.nature.com/articles/s41556-021-00762-2
