【研究背景】
鳞状细胞癌主要包括食管鳞癌、头颈鳞癌、肺鳞癌、宫颈鳞癌和皮肤鳞癌，是世界范围内常见的恶性肿瘤。虽然鳞癌具有一系列独特的基因组特征，但是它们在表观基因组（尤其是DNA甲基化和转录调控）的改变尚不明确。目前，大部分的DNA甲基化工作都主要集中在基因启动子区域，然而增强子区域的DNA低甲基化在肿瘤细胞发展过程中普遍存在。我们早期的研究发现，肿瘤特异性转录因子和增强子结合依赖于DNA的低甲基化。为了系统揭示肿瘤发生中增强子DNA去甲基化及其相关分子机制，我们最近开发了一种ELMER算法。利用ELMER算法，我们将系统揭示鳞癌中基因调控网络及其相关的上游特异性转录因子，并阐明特异性转录因子在鳞癌中的肿瘤生物学功能和作用机制，为鳞癌的研究提供一定的参考。
【主要发现】
我们通过ELMER算法系统地鉴定出了44个潜在的鳞癌特异性转录因子。作为一个首选的鳞癌特异性转录因子，DLX5在鳞癌中高表达、存在明显的拷贝数扩增，并且其高表达与患者较差的生存预后密切相关。DLX5基因启动子在肿瘤发生中表现出明显的双向染色质重塑现象：DLX5基因启动子在正常组织中维持二价状态；在食管腺癌和结肠癌等腺癌中表现出DNA高甲基化和转录抑制的沉默状态；然而在鳞癌中获得激活型的组蛋白修饰而呈现激活状态。此外，SOX2通过调节其远端增强子区域直接转录激活DLX5基因的表达。功能上，DLX5可以显著促进鳞癌细胞的增殖、迁移和裸鼠体内瘤体的生长。机制上，DLX5与TP63相互作用共同调节2000个增强子和启动子元件，从而激活肿瘤相关通路（Pathway in cancer 和MAPK signaling pathway）。
【研究意义】
我们系统地鉴定出了44个潜在的鳞癌特异性转录因子，并首次从DNA甲基化、组蛋白修饰和转录调控三方面初步揭示了DLX5基因在鳞癌中异常激活的分子机制。在组蛋白修饰方面，我们首次发现DLX5基因启动子在肿瘤发生中呈现双向染色质重塑现象，并从远端增强子角度阐明了SOX2驱动DLX5启动子组蛋白激活的机制。同时我们还发现高表达DLX5与TP63相互作用调控2000个增强子和启动子，进而促进鳞状细胞癌的恶性增殖。我们的结果初步揭示了鳞癌发生中的转录调控网络，并阐明了一种在癌症发展过程中促进染色质重塑的表观遗传新机制。
论文链接:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8450110/pdf/gkab679.pdf
通讯作者：尹东等
第一作者：黄永胜；林乐航等
