【研究背景】

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）作为消化系统常见的恶性肿瘤之一，其主要治疗手段仍以外科手术切除为主。但是，肿瘤的复发转移仍然发生在不少患者身上，这也是导致死亡的主要原因。长期以来，结直肠癌的早期诊断和寻找有效特异性靶点进行治疗，一直都是临床医师需要面对的问题，也是当前领域亟需解决的重大难题。因此，探索驱动结直肠癌恶化进展的分子机制，对于辅助临床诊治工作以及提高患者的预后具有重要临床意义。

环状RNA（circular RNA, circRNA）主要来自于RNA转录酶II转录形成的前体mRNA（pre-mRNA），经过反向剪切后首尾相接环化形成。该结构不易被核酸外切酶RNase R降解，具有更好的稳定性，可作为一种分子标志物。近年来，circRNA被报道在恶性肿瘤进展中发挥重要调控作用，但是相关的详细分子机制仍有许多不明之处。在此背景下，研究circRNA在结直肠癌发生发展中的作用与机制，对疾病的早期诊断和治疗具有重要科学意义。

【主要发现】

在该研究中，我们首先通过结直肠肿瘤组织标本测序分析，获取其中差异表达显著且丰度较高的circRNAs。然后结合初步的功能筛选实验，鉴定到功能显著的circHERC4（hsa_circ_0007113），提示了circHERC4可能在结直肠的恶化进展中发挥重要作用。

接下来，我们利用临床科室近几年收集和建立的临床标本库，发现circHERC4高表达于肿瘤组织中，并且与TNM分期相关。而HERC4的mRNA在癌和癌旁组织中未见明显表达差异。后续地体内外功能实验也证实了circHERC4能够作为促癌基因，促进结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

在分子机制的研究中，我们使用双荧光素基因报告实验以及RNA pulldown实验证实了circHERC4能够结合miR-556-5p，而尚无研究报道miR-556-5p在结直肠癌中的作用。通过临床数据挖掘与体内外功能研究，我们发现miR-556-5p能够抑制结直肠癌的增殖、迁移和侵袭。进一步的RNA-seq分析则鉴定到CTBP2是miR-556-5p的靶基因，CTBP2则能够通过抑制E-cadherin发挥促癌功能。综上，本次研究主要发现了circHERC4能够通过miR-556-5p/CTBP2/E-cadherin轴发挥驱动结直肠癌恶化进展的作用。 

【研究意义】

我们的研究发现了一个新的促癌环状RNA-circHERC4，其在结直肠癌组织中高表达，并与结直肠癌增殖和侵袭转移有关。此外，结直肠癌患者中circHERC4的高表达与转移和较差的生存预后呈正相关。我们证实circHERC4可以阻断miR-556-5p对CTBP2的抑制活性，因此沉默circHERC4可以下调CTBP2的表达水平。最后，我们的研究结果表明，circHERC4可作为结直肠癌预后的潜在生物标志物，沉默circHERC4可为治疗结直肠癌提供新的思路。

论文链接: https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01210-2

通讯作者：尹东；褚忠华；刘璐

第一作者：何洁华；褚自强；来伟；蓝球生