Hippo信号通路在肿瘤发生发展中发挥重要作用，其效应蛋白YAP/TAZ转录辅助因子在多种肿瘤中显著激活[1, 2]。因此，靶向Hippo通路的肿瘤治疗策略具有很好的临床转化前景。然而，目前尚无相关药物真正进入临床用于肿瘤治疗[3]。近年来，基于抗体和细胞的靶向疗法方兴未艾，如果能鉴定出一种体现Hippo通路活性的细胞表面标志物，将为靶向Hippo通路的肿瘤治疗带来全新可能性。
2022年8月30日，复旦大学生物医学研究院余发星课题组在Cell Reports杂志以长文形式发表了题为Transmembrane protein KIRREL1 regulates Hippo signaling via a feedback loop and represents a therapeutic target in YAP/TAZ-active cancers的研究论文。该研究发现了Hippo信号通路全新的调控元件KIRREL1。KIRREL1直接结合Hippo核心调控元件LATS1/2 和SAV1，介导Hippo信号传递，抑制效应蛋白YAP/TAZ活性。同时，KIRREL1也是Hippo通路的靶基因之一，其表达量受到YAP/TAZ直接调控。 因此，KIRREL1能够通过负反馈调节机制对Hippo通路活性进行精密调控。
该研究首先通过整合TCGA临床数据与Hippo通路主要元件的结合蛋白组数据，筛选出16个具有临床意义的潜在Hippo通路调控元件，并从中鉴定出KIRREL1是YAP/TAZ活性负调因子。机制研究发现KIRREL1定位于细胞连接处，通过其C段氨基酸序列结合Hippo核心调控元件LATS1/2 和SAV1，SAV1进一步招募上游调控元件MST1/2，促进MST1/2对LATS1/2磷酸化及激活，后者则进一步抑制YAP/TAZ转录活性。在小鼠肝脏中过表达KIRREL1能够显著抑制胆管细胞癌产生。因此KIRREL1能够通过抑制YAP/TAZ活性发挥抑癌作用。同时，研究者在临床测序数据中观察到KIRREL1表达量与YAP/TAZ靶基因CTGF，CYR61表达量高度正相关。进一步研究显示KIRREL1是Hippo信号通路靶基因之一。另外，研究者还鉴定出一全新的KIRREL1 C段片段（p35 KIRREL1），其表达量也受到Hippo通路紧密调控。p35 KIRREL1可能是由可变翻译（alternative translation）产生，并保留了全长KIRREL1调控Hippo信号通路的负反馈调节机制。
KIRREL1是一种跨膜蛋白，该研究的免疫荧光实验也确证KIRREL1及p35 KIRREL1均定位于细胞膜。研究者认为，KIRREL1尤其是p35 KIRREL1蛋白水平与细胞YAP/TAZ活性密切相关，其胞外段可被治疗性抗体或免疫细胞特异性识别，由此有望成为YAP/TAZ依赖型肿瘤治疗的新靶点。
值得一提的是，Novartis的Feng Cong团队与MD Anderson Cancer Center的Junjie Chen团队分别于Nature Communications及Proc Natl Acad Sci U S A报道KIRREL1是Hippo通路上游新的调控元件[4, 5]。连同本研究，三篇独立工作将KIRREL1引入Hippo通路。相信以后会有更多研究关注KIRREL1在Hippo通路中的功能。本研究提出的在YAP/TAZ激活肿瘤中靶向KIRREL1的治疗策略，能否为Hippo通路靶向治疗带来新的可能性，并在未来成功转化进入临床，我们也拭目以待。
复旦大学2015级临床医学院八年制博士生顾远为本论文第一作者，余发星研究员为通讯作者。本研究得到复旦大学蓝斐教授，复旦大学附属中山医院孙益红教授，汪学非教授的大力支持。该工作得到了科技部、自然科学基金委、上海市科委、卫健委研究经费的支持。
原文链接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01116-0
余发星课题组长期研究Hippo信号通路调控机制及功能（发育及肿瘤），近期在Cell，Molecular Cell，Cell Research，Cell Reports，Protein & Cell，EMBO Reports等期刊发表论文，引用九千余次（中国高被引学者）。课题组依托复旦大学生物医学研究院（IBS）和附属儿科医院，研究经费充足，现面向海内外英才，诚聘助理研究员、博士后及技术员若干，欢迎志同道合、热爱科研的朋友加入。此招聘长期有效，详情请见课题组网站http://yu-lab.fudan.edu.cn及IBS官网https://ibs.fudan.edu.cn。
参考文献：
[1]YU F X, ZHAO B, GUAN K L. Hippo Pathway in Organ Size Control, Tissue Homeostasis, and Cancer [J]. Cell, 2015, 163(4): 811-28.
[2]ZHENG Y, PAN D. The Hippo Signaling Pathway in Development and Disease [J]. Dev Cell, 2019, 50(3): 264-82.
[3]DEY A, VARELAS X, GUAN K L. Targeting the Hippo pathway in cancer, fibrosis, wound healing and regenerative medicine [J]. Nat Rev Drug Discov, 2020, 19(7): 480-94.
[4]PAUL A, ANNUNZIATO S, LU B, et al. Cell adhesion molecule KIRREL1 is a feedback regulator of Hippo signaling recruiting SAV1 to cell-cell contact sites [J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 930.
[5]WANG C, FENG X, SU D, et al. Integrated screens uncover a cell surface tumor suppressor gene KIRREL involved in Hippo pathway [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2022, 119(25): e2121779119.
