本期导读【Volume 593 Issue 7858, 13 May 2021】

1. 基于CMOS的硅量子电路低温控制

2. 半金属与单层半导体的超低接触电阻

3. 锂金属固态电池的动态稳定性设计策略

4. 通过直接去除仲胺的氮来进行骨骼编辑

5. 在上次冰河最高峰期间，陆地上普遍出现了六摄氏度的降温

6. 云滴介导的有机酸在大气中的普遍产生

7. 全基因组增强子图将风险变异与疾病基因联系起来

8. 果蝇大脑活动、代谢和行为的耦合

9. 通过手写实现高性能的脑-文本通信

10. 脑膜淋巴管影响小胶质细胞反应和抗-Aβ 免疫疗法

11. C.艰难梭菌利用毒素介导疾病过程中产生的宿主代谢物

12. SARS-CoV-2谱系B.1.1.7在英国的传播性评估

13. SARS-CoV-2家族B.1.1.7社区检测病例死亡率的增加

14. NOD2型克罗恩病的骨髓基质龛和gp130治疗

15. 肿瘤微环境中的细胞程序化营养分配

16. HP1驱动果蝇早期胚胎的从头3D基因组重组

17. NHEJ长程到短程突触转换的结构基础

封面：脑-机接口（BCI）有可能让失去运动或者言语能力的人得到恢复。到目前为止，研究的重点主要集中在运动技能上，比如伸手或抓握。在本周的期刊中，Francis Willett和他的同事们展示了一种皮质内脑机接口的结果，这种脑机接口可以从运动皮层的神经活动中解码笔迹运动，并将其实时翻译成文本。研究人员与一名颈部以下瘫痪的男子合作，让他想象自己拿着一支笔在一张纸上写字。BCI使用神经网络将神经信号转换成字母，使人的书写速度达到每分钟90个字符，准确率达到94.1%。封面展示了研究参与者在思考写作时的神经活动所产生的字母表的聚合图像。

 7. 全基因组增强子图将风险变异与疾病基因联系起来

Genome-wide enhancer maps link risk variants to disease genes

全基因组关联研究（GWAS）已经确定了数千个与人类疾病和复杂性状相关的非编码基因座，每一个基因座都可以揭示疾病机制的见解。许多潜在的致病变异可能影响增强子，但作者缺乏增强子及其靶基因的精确图谱来解释这些变异。作者最近开发了接触式活性（ABC）模型来预测哪些增强子调控哪些基因，并在几种细胞类型中使用CRISPR扰动来验证该模型。在这里，作者应用这个ABC模型在131个人类细胞类型和组织中创建增强子-基因图谱，并使用这些图谱来解释GWAS变体的功能。在72种疾病和复杂性状中，ABC将5036个GWAS信号与2249个独特基因联系起来，其中包括一类577个基因，这些基因似乎通过作用于不同细胞类型的增强子中的变体影响多种表型。在炎症性肠病（IBD）中，致病变异体在特定细胞类型（如树突状细胞）的预测增强子中富集了20倍以上，并且ABC在将非编码变异体连接到靶基因方面比其他调控方法获得更高的精确度。这些变异到功能的图谱揭示了一种增强子，它含有IBD风险变异，并调节PPIF的表达，从而改变巨噬细胞线粒体的膜电位。作者的研究揭示了基因组调控的原理，确定了影响IBD的基因，并提供了一个资源和概括的策略，将常见疾病的风险变体与其分子和细胞功能联系起来。

 8. 果蝇大脑活动、代谢和行为的耦合

Coupling of activity, metabolism and behaviour across the Drosophila brain

跨神经元网络的协调活动是许多物种静息和活跃行为状态的标志。这些模式在数秒到数小时内改变能量代谢，从而支持广泛使用氧消耗和葡萄糖摄取作为神经活动的替代物。然而，在与行为相关的时间尺度上，神经活动的变化是否与完整回路中的代谢流量有因果关系尚不清楚。在这里，作者结合了双光子显微镜对苍蝇大脑和传感器在休息和活跃的行为状态的神经活动和代谢通量的同时测量。作者证明了神经活动驱动着代谢流量的变化，在这些信号之间产生了紧密的耦合，可以通过大脑网络进行测量。利用局部光遗传学微扰，作者证明了即使是神经活动的短暂增加也会导致胞浆ATP的快速和持续增加，这表明神经代谢可以预测地分配资源以预测未来活动的能量需求。最后，作者的研究表明，即使是最轻微的行为活动的启动，也会导致神经活动和能量代谢模式的大规模变化，这表明大脑的广泛参与。由于神经活动与能量代谢之间的关系可能是进化上古老和高度保守的，作者的研究为使用代谢代理捕捉神经活动的变化提供了一个重要的基础。

 9. 通过手写实现高性能的脑-文本通信

High-performance brain-to-text communication via handwriting

脑-机接口（BCI）可以恢复丧失运动或者语言的可能。到目前为止，脑机接口研究的一个主要焦点是恢复大运动技能，例如用电脑光标来达到和抓住或点击输入。然而，快速的高度灵巧的行为序列，如手写或触摸打字，可能会使通信速度更快。在这里，作者开发了一种皮质内脑机接口，该接口利用运动皮层的神经活动解码笔迹，并使用递归神经网络解码方法将笔迹实时翻译成文本。通过这种脑机接口，该研究参与者（其手因脊髓损伤而瘫痪）实现了每分钟90个字符的打字速度，在线原始准确率为94.1%，离线自动更正的准确率超过99%。据作者所知，这些打字速度超过任何其他脑机接口的报告，并与作者的参与者年龄组（每分钟115个字符）的典型智能手机打字速度相当。最后，理论上的考虑解释了为什么时间复杂的动作，比如手写，从根本上来说比点对点的动作更容易解码。作者的研究结果为BCIs提供了一种新的方法，并证明了在瘫痪数年后准确解码快速、灵巧动作的可行性。

 10. 脑膜淋巴管影响小胶质细胞反应和抗-Aβ 免疫疗法

Meningeal lymphatics affect microglia responses and anti-Aβ immunotherapy

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症最常见的病因。虽然目前还没有有效的治疗AD的方法，但是用抗淀粉样β（A）的单克隆抗体进行被动免疫治疗β) 是一种很有前途的治疗策略。脑膜淋巴引流在肿瘤的积聚中起重要作用β 但目前尚不清楚脑膜淋巴功能的调节是否会影响AD免疫治疗的结果。作者在5xFAD小鼠（一种表达家族性AD中发现的5个突变的淀粉样蛋白沉积小鼠模型）中发现，切除脑膜淋巴管会恶化抗-a治疗小鼠的结果β 通过加剧A细胞沉积进行被动免疫治疗β, 小胶质细胞增生、神经血管功能障碍和行为缺陷。相比之下，血管内皮生长因子C的治疗性给药改善了Aβ 通过单克隆抗体。值得注意的是，脑膜淋巴功能受损的5xFAD小鼠的小胶质细胞的基因特征与AD患者大脑中激活的小胶质细胞的转录谱有很大的重叠，作者的数据显示脑膜淋巴引流受损加重了AD的小胶质细胞炎症反应，并且脑膜淋巴功能的增强与免疫治疗相结合可以导致更好的临床结果。

 11. C.艰难梭菌利用毒素介导疾病过程中产生的宿主代谢物

C. difficile exploits a host metabolite produced during toxin-mediated disease

几种肠道病原体通过诱导宿主病理和炎症，可以比微生物群中的其他成员获得特定的代谢优势。这种病原体难辨梭菌每年在美国引起45万人感染和15000人死亡的毒素介导结肠炎；然而，C艰难梭菌的分子机制仍然不清楚。在这里作者用RNA测序来定义野生C型艰难梭菌的代谢状态。宿主源山梨醇是由醛糖还原酶产生的，醛糖还原酶由多种免疫细胞表达，在炎症过程中，包括在C艰难梭菌引起的毒素介导疾病期间，其表达上调。本工作强调了C艰难梭菌的一种机制。艰难梭菌可以使用宿主衍生的营养素，这种营养素是由以前与感染无关的酶在毒素诱导疾病期间产生的。

 12. SARS-CoV-2谱系B.1.1.7在英国的传播性评估

Assessing transmissibility of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England

SARS-CoV-2谱系B.1.1.7是英国公共卫生部指定的关注变异（VOC），于2020年夏末至初秋在英国首次发现。从基于社区的COVID-19诊断测试中收集的SARS-CoV-2全基因组序列数据显示，B.1.1.7谱系在2020年秋季极为迅速地扩展，表明它具有选择性优势。在这里，作者表明，在基于社区的诊断性PCR检测中，从遗传数据推断的VOC频率变化与S基因靶失败（SGTF）推断的变化密切相关。对英格兰局部地区SGTF和非SGTF病例数趋势的分析表明，B.1.1.7比非VOC谱系具有更高的传播率，即使它有不同的潜伏期或产生时间。SGTF数据表明，报告病例的年龄构成发生了短暂变化，B.1.1.7病例中20岁以下儿童的比例高于非挥发性有机化合物病例。作者使用SGTF和基因组数据估计了B.1.1.7和共循环谱系的时变繁殖数。最佳支持的模型并未表明不同年龄组之间挥发性有机化合物的传播率存在实质性差异，但所有分析均认为，B.1.1.7比其他谱系具有实质性的传播优势，繁殖数量高出50%至100%。

 13. SARS-CoV-2家族B.1.1.7社区检测病例死亡率的增加

Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7

SARS-CoV-2谱系B.1.1.7是英国于2020年9月首次检测到的一种变异病毒，已传播到世界多个国家。一些研究已经证实B.1.1.7比先前存在的变异更易传播，但尚未确定它是否会导致疾病严重程度的任何变化。在这里，作者分析了一个数据集，该数据集将2020年11月1日至2021年2月14日期间英格兰2245263例SARS-CoV-2阳性社区检测和17452例与COVID-19相关的死亡联系起来。对于1146534（51%）的这些测试，B.1.1.7的存在或不存在是可以确定的，因为该谱系中的突变阻止了spike（S）基因靶的PCR扩增（称为S基因靶失败（SGTF））。根据已知SGTF状态的4945例死亡病例，作者估计，在调整年龄、性别、种族、剥夺、在疗养院居住、当地居住当局和检测日期后，与SGTF相关的死亡风险比没有SGTF的病例高55%（95%置信区间，39–72%）。这相当于55-69岁男性在社区检测阳性后28天内死亡的绝对风险从0.6%增加到0.9%（95%置信区间，0.8-1.0%）。纠正了SGTF的错误分类和SGTF状态的缺失，作者估计与B.1.1.7相关的死亡风险比已有变异高61%（42–82%）。作者的分析表明，B.1.1.7不仅比先前存在的SARS-CoV-2变异更易传播，而且可能导致更严重的疾病。

 14. NOD2型克罗恩病的骨髓基质龛和gp130治疗

A myeloid–stromal niche and gp130 rescue in NOD2-driven Crohn’s disease

克罗恩病是一种慢性炎症性肠病，常伴有异常愈合和狭窄并发症。活化的骨髓细胞和间质细胞之间的串扰在克罗恩病的致病性中至关重要，而单核细胞内单核细胞的增加与抗TNF治疗缺乏反应相关。对克罗恩病影响最大的风险等位基因是NOD2的功能缺失突变，这增加了狭窄的风险。然而，NOD2基因突变导致的致病性机制以及可能拯救抗肿瘤坏死因子治疗缺乏反应的途径仍然没有得到明确的描述。在这里，作者对携带NOD2风险等位基因的患者进行了直接的体外分析，以表明NOD2的丢失导致活化的成纤维细胞和巨噬细胞的稳态失调。来自NOD2风险等位基因携带者的CD14+外周血单个核细胞产生表达高水平胶原的细胞，并且在NOD2缺陷斑马鱼肠损伤模型中观察到保守特征的增强。活化的成纤维细胞和巨噬细胞富含STAT3调节和gp130配体，提示gp130阻断可能拯救NOD2缺陷细胞的活化程序。作者发现，治疗后STAT3通路的诱导与患者对抗TNF治疗的缺乏反应相关，并在斑马鱼体内证明了使用特异性gp130抑制剂巴泽多西芬改善激活的骨髓基质生态位。作者的结果提供了NOD2驱动的克罗恩病纤维化的见解，并提示gp130阻断可能有益于一些克罗恩病患者作为抗肿瘤坏死因子治疗的潜在补充。

 15. 肿瘤微环境中的细胞程序化营养分配

Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment

癌细胞通过Warburg代谢消耗葡萄糖，这一过程构成了正电子发射断层扫描（PET）肿瘤成像的基础。肿瘤浸润的免疫细胞也依赖于葡萄糖，肿瘤微环境（TME）中受损的免疫细胞代谢有助于肿瘤细胞逃避免疫。然而，在TME中，免疫细胞的代谢是受到细胞内在程序的失调，还是受到与癌细胞争夺有限营养的竞争的失调，目前尚不清楚。在这里，作者使用PET示踪剂来测量TME中特定细胞亚群对葡萄糖和谷氨酰胺的获取和摄取。值得注意的是，在一系列癌症模型中，骨髓细胞吸收肿瘤内葡萄糖的能力最强，其次是T细胞和癌细胞。相比之下，癌细胞对谷氨酰胺的摄取量最高。这种独特的营养分配是通过mTORC1信号和葡萄糖和谷氨酰胺代谢相关基因的表达以细胞固有的方式进行编程的。抑制谷氨酰胺摄取增强了肿瘤驻留细胞类型的葡萄糖摄取，表明谷氨酰胺代谢抑制葡萄糖摄取，而葡萄糖不是TME的限制因素。因此，细胞内在程序分别驱动免疫细胞和癌细胞优先获得葡萄糖和谷氨酰胺。这些营养素的细胞选择性分配可以被用来开发治疗和成像策略，以增强或监测TME中特定细胞群的代谢程序和活动。

 16. HP1驱动果蝇早期胚胎的从头3D基因组重组

HP1 drives de novo 3D genome reorganization in early Drosophila embryos

三维基因组组织的基本特征在早期胚胎中从头建立，包括着丝粒周围区域的聚集、染色体臂的折叠以及染色体分离为活跃（A-）和非活跃（B-）区。然而，驱动从头组织的分子机制尚不清楚。在这里，通过结合染色体构象捕获（Hi-C）、染色质免疫沉淀和高通量测序（ChIP–seq）、3D-DNA荧光原位杂交（3D-DNA-FISH）和聚合物模拟，作者表明异染色质蛋白1a（HP1a）在果蝇早期发育过程中对从头3D基因组组织是必不可少的。HP1a在着丝粒周围异染色质上的结合是建立着丝粒周围区域聚集所必需的。此外，染色体臂内的HP1a结合负责整个染色体折叠，并在B区的形成中起重要作用。然而，HP1a的缺失并不影响A区，这表明一种不同的分子机制分离了活跃的染色体区域。作者的工作确定HP1a是一种表观遗传调控因子，参与建立早期胚胎基因组的整体结构。

17. NHEJ长程到短程突触转换的结构基础

Structural basis of long-range to short-range synaptic transition in NHEJ

DNA双链断裂（DSB）是一种高度细胞毒性的DNA损伤形式，DSB的不正确修复与致癌有关。保守的易出错的非同源末端连接（NHEJ）通路在确定用于治疗癌症的DSB诱导剂的作用以及抗体和T细胞受体多样性的产生方面起着关键作用。在这里，作者应用单粒子冷冻电子显微镜来观察两个关键的DNA-蛋白质复合物，它们是由人类NHEJ因子形成的。Ku70/80异二聚体（Ku）是DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PKcs）、DNA连接酶IV（LigIV）、XRCC4和XLF的催化亚单位，形成一个长程突触复合体，其中DNA末端约115个Å 分开。包含Ku和DNA-PKcs的两个DNA末端结合的亚复合物通过DNA-PKcs亚单位和包含LigIV、XRCC4、XLF、XRCC4和LigIV的支架之间的相互作用连接。DNA-PKcs分子的相对取向提示了一种反式自磷酸化的机制，导致DNA-PKcs的解离和向短程突触复合体的转变。在这个复合物中，Ku结合的DNA末端被XLF锚定的支架对齐以进行处理和连接，LigIV的单个催化结构域稳定地与两个Ku分子之间的缺口相关联，这表明DSB的两条链的连接涉及两个LigIV分子。

链接：https://www.nature.com/nature/volumes/593/issues/7858