本期研究

1.黑洞活动调制的各向异性卫星星系猝灭

2. BKT超流中第一声和第二声的观测

3. 非阿贝尔拓扑电荷和边态的实验观察

4. 量子增强非线性显微术

5. 一种快速芯片设计的图形布局方法

6. 富锂电池材料中氧轨道的层析重建

7. 磷介导的sp2-sp3偶合反应用于叠氮的C-H氟烷基化反应

8. 中生代杯状体与被子植物第二珠被的起源

9. 从绒猴二倍体基因组组装的进化和生物医学观点

10. 从人类肠道重建古代微生物基因组

11. SARS-CoV-2使用多管齐下的策略来阻止宿主蛋白质合成

12.多级蛋白质组学揭示SARS-CoV-2和SARS-CoV对宿主的扰动

13.佐剂亚单位COVID-19疫苗诱导保护性免疫

14.COVID-19急性后遗症的高维表征

15.分散学习与秘密临床机器学习的群体学习

16.PIK3CA和CCM突变通过类似癌症的机制为海绵体瘤提供能量

17.NF1突变驱动视神经胶质瘤的神经元活动依赖性启动

18.RNA转录本通过形成DR环刺激同源重组

封面：精准医学的一个关键要素是快速可靠地检测出患有严重疾病的患者。机器学习可以帮助实现这一点，但实现一个有效的系统，保持适当的数据保密是一个挑战。在本周的期刊中，Joachim Schultze和他的同事们展示了swarm learning——一种分散的人工智能方法，将边缘计算、基于区块链的点对点网络和协作结合起来——可以用来解决这个问题。研究人员利用swarm learning开发了基于16400份血液转录组和95000份胸部X光片的白血病、冠状病毒-19和肺结核疾病分类器。在满足保密规定的同时，分类器的性能优于在个别医疗机构开发的分类器。该团队指出，群学习的分布式特性与区块链技术相结合，使得它能够在不损害机密性的情况下利用大型数据集。

10. 从人类肠道重建古代微生物基因组

Reconstruction of ancient microbial genomes from the human gut

人群中肠道微生物多样性的丧失与慢性疾病有关，强调了研究我们祖先肠道微生物组的重要性。然而，关于工业前肠道微生物组的组成知之甚少。在这里，我们进行了来自古粪便的微生物基因组的大规模从头组装。从美国西南部和墨西哥保存完好的8个经过验证的人类古粪便样本（1000-2000年），我们重建了498个中高质量的微生物基因组。在181个基因组中，最有证据表明是古老的和人类肠道起源的，39%代表以前未描述的物种水平的基因组箱。尖端测年表明关键人类共生体Methanobrevibacter smithii的近似多样化时间表。与来自8个国家的789个当今人类肠道微生物样本相比，古粪便样本与非工业化人类肠道微生物样本更相似。古粪便样品的功能分析揭示了抗生素抗性和粘蛋白降解基因的丰度显著性较低，以及相对于工业肠道微生物群的移动遗传元件的富集。这项研究有助于从古代微生物群中发现和表征以前未描述的肠道微生物，并通过古粪便基因组重建研究人类肠道微生物群的进化历史。

11. SARS-CoV-2使用多管齐下的策略来阻止宿主蛋白质合成

SARS-CoV-2 uses a multipronged strategy to impede host protein synthesis

冠状病毒SARS-CoV-2是导致COVID-19大流行的原因。冠状病毒已经开发出多种机制来抑制宿主mRNA的翻译，从而允许病毒mRNA的翻译，同时阻断细胞先天性免疫反应。尽管SARS-CoV-2的几种不同蛋白质先前已经涉及关闭宿主表达，但是缺乏SARS-CoV-2感染对细胞基因表达的影响的全面描述。在这里，我们结合RNA测序，核糖体分析和新合成RNA的代谢标记，以全面定义SARS-CoV-2用于关闭细胞蛋白质合成的机制。我们显示感染导致翻译的全球减少，但病毒转录本不优先翻译。相反，我们发现感染导致细胞溶质细胞mRNA的加速降解，这有助于病毒接管感染细胞中的mRNA库。我们揭示了响应感染（包括先天免疫基因）而诱导的转录物的翻译受损。我们证明这种损伤可能是由核mRNA输出的抑制介导的，这阻止了新转录的细胞mRNA进入核糖体。总的来说，我们的研究结果揭示了SARS-CoV-2接管翻译机器和压制主机防御的多管齐下的战略。

 12. 多级蛋白质组学揭示SARS-CoV-2和SARS-CoV对宿主的扰动

Multilevel proteomics reveals host perturbations by SARS-CoV-2 and SARS-CoV

SARS-CoV-2的出现和全球传播导致迫切需要深入了解病毒蛋白的分子功能及其与宿主蛋白质组的相互作用。一些单独的组学研究扩展了我们对COVID-19病理生理学的认识。整合这些数据集以获得病毒-宿主相互作用的整体视图并定义SARS-CoV-2的致病特性受到实验系统异质性的限制。在这里，我们报告了SARS-CoV-2和SARS-CoV的同时多组学研究。使用最先进的蛋白质组学，我们分析了两种病毒的相互作用组，以及它们对肺源性人细胞系的转录组，蛋白质组，泛素组和磷酸化蛋白质组的影响。将这些数据投射到全球细胞相互作用网络上揭示了SARS-CoV-2和SARS-CoV在不同水平感染时发生的扰动之间的串扰，并且能够鉴定这些密切相关的冠状病毒的独特和共同的分子机制。转化生长因子-β 以其参与组织纤维化而闻名的途径被SARS-CoV-2 ORF8特异性失调，并且自噬被SARS-CoV-2 ORF3特异性失调。广泛的数据集（可在https://covinet.innatelab.org)突出了现有药物可能靶向的许多热点，可用于指导病毒和宿主导向疗法的合理设计，我们鉴定出了对SARS-CoV-2具有有效抗病毒作用的激酶和基质金属蛋白酶抑制剂。

 13. 佐剂亚单位COVID-19疫苗诱导保护性免疫

Adjuvanting a subunit COVID-19 vaccine to induce protective immunity

为全球人口接种新型冠状病毒肺炎疫苗组合的开发仍然是一项紧迫的公共卫生需求。在这里，我们展示了亚单位疫苗的能力，包括在I53-50蛋白质纳米颗粒支架（以下称为RBD-NP）上展示的SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合结构域，以刺激稳健且持久的中和抗体应答和保护针对恒河猴中的SARS-CoV-2。我们评估了五种佐剂，包括Essai O/W 1849101，一种角鲨烯水包油乳液；AS03，一个α-含生育酚的水包油乳液；AS37，一种吸附在明矾上的Toll样受体7（TLR7）激动剂；CpG1018明矾，一种在明矾中配制的TLR9激动剂；和明矾。用AS03，CpG1018明矾，AS37或明矾免疫RBD-NP诱导显着的中和抗体和CD4T细胞应答，并赋予针对咽部，鼻孔和支气管肺泡灌洗中的SARS-CoV-2感染的保护。在AS03（RBD-NP-AS03）中接种RBD-NP后，对活病毒的中和抗体应答维持长达180天，并且与感染保护相关。RBD-NP免疫有效地交叉中和了B.1.1.7 SARS-CoV-2变体，但显示出对B.1.351变体的响应降低。RBD-NP-AS03使B.1.351的中和减少4.5倍，而用RBD-NP-AS37免疫的组使B.1.351的中和减少16倍，表明这些佐剂诱导的中和抗体反应的宽度不同。此外，RBD-NP-AS03与具有AS03佐剂的融合前稳定的刺突免疫原（HexaPro）一样具有免疫原性。这些数据突出了佐剂化RBD-NP疫苗在促进针对SARS-CoV-2的保护性免疫中的功效，并且已经导致该疫苗的I/II期临床试验（NCT04742738和NCT04750343）。

 14. COVID-19急性后遗症的高维表征

High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19

COVID-19的急性临床表现已得到很好的表征，但该病的急性后遗症尚未得到全面描述。在这里，我们使用美国退伍军人事务部的国家医疗数据库系统和全面地确定6个月的事件后遗症，包括诊断后存活至少30天的COVID-19患者的诊断，药物使用和实验室异常情况。我们表明，超过疾病的前30天，COVID-19患者死亡和使用卫生资源的风险更高。我们的高维方法确定呼吸系统中的事件后遗症，以及其他一些后遗症，包括神经系统和神经认知障碍，精神健康障碍，代谢紊乱，心血管疾病，胃肠道疾病，不适，疲劳，肌肉骨骼疼痛和贫血。我们展示了几种治疗药物的事件使用增加，包括止痛药（阿片类药物和非阿片类药物）以及抗抑郁药，抗焦虑药，抗高血压药和口服降血糖药，以及几种器官系统实验室异常的证据。我们对一系列预先设定的结果的分析揭示了根据急性COVID-19感染的严重程度（即患者是否未住院，住院或入住重症监护）而增加的风险梯度。我们的研究结果表明，在COVID-19急性期后存活的患者经历了跨越肺部和几个肺外器官系统的大量健康损失负担。这些结果将有助于为卫生系统规划和多学科护理策略的制定提供信息。减少COVID-19患者慢性健康损失。

15. 分散学习与秘密临床机器学习的群体学习

Swarm Learning for decentralized and confidential clinical machine learning

快速可靠地检测患有严重和异质性疾病的患者是精准医学的主要目标。白血病患者可以根据其血液转录组使用机器学习进行识别。然而，由于隐私立法，技术上可行的技术和允许的技术之间存在越来越大的差距。在这里，为了便于在不违反隐私法的情况下整合来自全球任何数据所有者的任何医疗数据，我们引入了群体学习-将边缘计算结合起来的分散式机器学习方法，基于区块链的对等网络和协调，同时保持机密性而无需中央协调员，从而超越联邦学习。为了说明使用群体学习使用分布式数据开发疾病分类器的可行性，我们选择了四种异质性疾病（COVID-19，结核病，白血病和肺病）的用例。我们从127项临床研究中获得了超过16400个血液转录组，病例和对照分布不均匀，大量研究偏倚，以及超过95000张胸部X线图像，我们发现Swarm学习分类器优于单个站点开发的分类器。此外，群体学习通过设计完全符合当地的保密规定。我们相信这种方法将显著加速精准医学的引入。

16. PIK3CA和CCM突变通过类似癌症的机制为海绵体瘤提供能量

PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanism

血管畸形被认为是导致血管生长失调的单基因疾病。在大脑中，由于内皮CCM蛋白复合物的失活导致脑海绵状血管畸形（CCM），这是抑制MEKK3激酶活性所必需的。环境因素可以解释CCM自然史的差异个体之间，但为什么单个CCM经常表现出突然，快速的增长，最终导致中风或癫痫发作尚不清楚。在这里，我们表明CCM的生长需要通过磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-mTOR途径增加信号传导以及CCM复合物功能丧失。我们在大多数人类CCM的同一细胞中确定了PIK3CA中的体细胞功能获得性突变和CCM复合体中的功能丧失突变。使用小鼠模型，我们发现CCMs的生长需要内皮细胞PI3K功能增强和CCM功能丧失，CCM功能丧失和转录因子KLF4（MEKK3的下游效应因子）表达增加都会增强内皮细胞的mTOR信号。与这些发现一致，mTORC1抑制剂雷帕霉素有效地阻断了小鼠模型中CCM的形成。我们建立了类似于癌症的三击机制，其中侵袭性血管畸形是由于血管“抑制基因”的丧失而引起的，血管“抑制基因”的丧失限制了血管的生长，并获得了刺激过度血管生长的血管“癌基因”。这些发现表明，可以使用临床批准的mTORC1抑制剂治疗侵袭性CCM。

 17. NF1突变驱动视神经胶质瘤的神经元活动依赖性启动

NF1 mutation drives neuronal activity-dependent initiation of optic glioma

神经元最近已成为肿瘤微环境的重要细胞成分，其活性已被证明可增加多种实体瘤的生长。尽管先前已经证明了神经元在肿瘤进展中的作用，但是神经元活性对肿瘤起始的重要性不太清楚，特别是在癌症易感综合征的情况下。患有神经纤维瘤病1（NF1）癌症易感综合征（其中肿瘤与神经密切相关）的个体中有15%在儿童早期发展为视神经通路的低度肿瘤（称为视神经胶质瘤（OPG）），提高了产后光诱导的视神经活动驱动肿瘤发生的可能性。在这里，我们使用由神经纤维瘤病1肿瘤抑制基因（Nf1）中的突变驱动的经验证的OPG小鼠模型来证明视神经活动的刺激增加视神经胶质瘤生长，并且通过光剥夺减少视觉体验防止肿瘤形成和维持。我们显示Nf1驱动的OPGs（Nf1 OPGs）的启动取决于Nf1突变小鼠易受肿瘤发生的发育期间的视觉经验。视网膜神经元中的种系Nf1突变导致视神经内神经胶蛋白3（NLGN3）响应视网膜神经元活动而异常增加的脱落。此外，遗传Nlgn3丢失或Nlgn3脱落的药理学抑制阻断了Nf1 OPG的形成和进展。总的来说，我们的研究确立了神经元活动在某些类型脑肿瘤发展中的重要作用，阐明了降低OPG发病率或减轻肿瘤进展的治疗策略，并强调了NF1突变介导的神经元信号通路失调在NF1癌症易感综合征小鼠模型中的作用。

 18. RNA转录本通过形成DR环刺激同源重组

RNA transcripts stimulate homologous recombination by forming DR-loops

同源重组（HR）修复细胞周期S期和G2期的DNA双链断裂（DSBs）。几种HR蛋白优先在转录活性位点募集到DSBs中，但转录如何促进HR知之甚少。在这里，我们开发了一种分析方法来评估局部转录对HR的影响。使用该测定，我们发现转录在很大程度上刺激HR。将RNA转录物束缚到DSB附近概括了局部转录的影响，这表明转录通过RNA转录物增强HR。拴系的RNA转录本以序列和方向依赖的方式刺激HR，表明它们通过形成DNA-RNA杂种起作用。与大多数HR蛋白相反，RAD51相关蛋白1（RAD51AP1）仅在局部转录活跃时才促进HR。RAD51AP1在体外驱动R环的形成，是拴系RNA刺激细胞HR所必需的。值得注意的是，RAD51AP1对于DSB诱导的供体DNA中DNA-RNA杂种的形成（将R环与D环连接）是必需的。在体外，RAD51AP1产生的R环可局部增强RAD51介导的D环形成，并产生我们称为“DR环”的中间体，该中间体同时包含DNA-DNA和DNA-RNA杂种，并有利于RAD51的功能。因此，在转录区的DSB处，RAD51AP1促进RNA转录物侵入供体DNA，并通过形成DR环刺激HR。

本期链接：https://www.nature.com/nature/volumes/594/issues/7862