本期导读

1. 灰蒙蒙的面纱遮住了参宿四的昏暗

2. 超导量子比特中的相关电荷噪声和弛豫误差

3. 手征磁体费米面上对称性增强的拓扑结面

4. 异二聚体纳米团簇在超晶体中的双螺旋组装

5. 局部化原子力显微镜

6. 全球非常年性河流和溪流流行率

7. 用遗传学和单细胞表观基因组学解释1型糖尿病风险

8. 插入的杏仁核集群协调恐惧状态的转换

9. NHS COVID-19应用程序的流行病学影响

10. 肠道微生物特异性T细胞的胸腺发育

11. ARAF突变赋予黑色素瘤对RAF抑制剂belvarafenib的耐药性

12. 相分离的核GBPL电路控制植物的免疫力

13. 来自Apc突变细胞的NOTUM偏向克隆竞争以引发癌症

14. Apc突变细胞在肠道肿瘤发生中充当超级竞争者

15. 追踪癌基因驱动的肠干细胞生态位重塑

16. 海马AMPA受体组装和变构抑制机制

17. 杂八聚体AMPA谷氨酸受体的门控和调节

封面：科学比以往任何时候都更像是一种团队合作，将多个学科和地理区域结合在一起。在最好的情况下，合作能增进理解、尊重和信任，并加深作者的知识。在本周的特刊中，作者来看看协作的本质是如何演变的，并提供一些如何保持协作者和谐工作的例子，以及如何阻止事情出错的建议。流感大流行引起的全球变化对全球合作趋势产生了重大影响，并有助于推动各种倡议，以找到解决COVID-19的方法。更为地方性的、精心管理的合作可以使社区团结起来，无论是解决供水危机还是监测濒危物种。但任何合作都需要精明的组织，包括处理潜在的障碍和确保公平分配应有的信用。这些过程的复杂性和对指导的需要在封面图片中得到了体现，它的灵感来源于标志性的海恩斯汽车维修手册

 7. 用遗传学和单细胞表观基因组学解释1型糖尿病风险

Interpreting type 1 diabetes risk with genetics and single-cell epigenomics

在复杂疾病的全基因组关联研究中发现的遗传风险变异主要是非编码。将这些风险变异转化为机制见解需要详细的疾病相关细胞类型的基因调控图。在这里，作者结合了两种方法：使用520580个样品的1型糖尿病（T1D）的全基因组关联研究，以及使用单核测定法鉴定胰腺和外周血单核细胞中的候选顺式调节元件（CCRE）转座酶可及染色质，测序（snATAC-seq）131554个细胞核。T1D的风险变异体富含在T细胞和其他细胞类型（包括外分泌胰腺的腺泡和导管细胞）中有活性的CCRE。多个T1D信号的风险变异与外分泌特异性CCRE重叠，这些CCRE与具有外分泌特异性表达的基因相关。在CFTR位点，T1D风险变体rs7795896映射到调节CFTR的导管特异性cCRE；风险等位基因降低了导管细胞中转录因子的结合，增强子活性和CFTR表达。这些发现支持外分泌胰腺在T1D发病机制中的作用，并强调了大规模全基因组关联研究和单细胞表观基因组学对于理解复杂疾病的细胞起源的力量。

 10. 肠道微生物特异性T细胞的胸腺发育

Thymic development of gut-microbiota-specific T cells

人类及其微生物群共同形成了互利关系，人类宿主为微生物提供了一个好客的环境，微生物群为宿主提供了许多优势，包括营养益处和防止病原体感染。维持这种关系需要仔细的免疫平衡，以在腔内含有共生微生物，同时限制炎症性抗共生反应。先前已经描述了T细胞对肠道微生物的抗原特异性识别。尽管局部环境决定了效应细胞的分化，但尚不清楚如何在胸腺中培养微生物群特异性T细胞。在这里，作者显示早期肠道定植导致肠道树突状细胞将微生物抗原从肠道运输到胸腺，然后诱导微生物群特异性T细胞的扩增。一旦进入外周，微生物群特异性T细胞具有致病潜力或可以防止相关病原体。通过这种方式，发育中的微生物群形成并扩展胸腺和外周T细胞库，从而增强对肠道微生物和病原体的识别。

11. ARAF突变赋予黑色素瘤对RAF抑制剂belvarafenib的耐药性

ARAF mutations confer resistance to the RAF inhibitor belvarafenib in melanoma

尽管RAF单体抑制剂（I.5型，BRAF（V600））在临床上被批准用于治疗BRAFV600突变型黑素瘤，但它们在非BRAFV600突变细胞中无效。Belvarafenib是一种有效的选择性RAF二聚体II型）抑制剂，其在BRAFV600E-和NRAS-突变型黑素瘤患者中表现出临床活性。在这里，作者报告了第一个人体I期研究，调查最大耐受剂量，并评估belvarafenib在BRAFV600E和RAS突变晚期实体瘤（NCT02405065，NCT03118817）中的安全性和初步疗效。通过产生耐belvarafenib的NRAS突变黑素瘤细胞并分析来自用belvarafenib治疗的患者的循环肿瘤DNA，作者鉴定了激酶结构域内ARAF的新的复发突变。ARAF突变体以二聚体和激酶活性依赖性方式赋予对belvarafenib的抗性。Belvarafenib诱导的ARAF突变体二聚体，含有突变体ARAF的二聚体在抑制剂存在下具有活性。ARAF突变可作为RAF二聚体抑制剂的一般耐药机制，因为突变体对II型RAF抑制剂的敏感性降低。RAF加MEK抑制的组合可用于延迟ARAF驱动的耐药性，并建议临床使用的合理组合。总之，作者的发现揭示了ARAF亚型的特异性和代偿性功能，并暗示ARAF突变是对RAF二聚体抑制剂耐药的驱动力。

12. 相分离的核GBPL回路控制植物的免疫力

A phase-separated nuclear GBPL circuit controls immunity in plants

液-液相分离（LLPS）已成为了解无膜细胞器如何区分真核生物中各种细胞活动的中心范例。在这里，作者确定了植物鸟苷酸结合蛋白（GBP）样GTP酶（GBPLs）的超家族，其在细胞核内组装LLPS驱动的冷凝物以防止感染和自身免疫。在拟南芥中，该家族的两个成员GBPL1和GBPL3经历相变行为，以控制转录反应，这是由于暴露于生物胁迫而触发的变构开关的一部分。GBPL1是一种假GTP酶，在基础条件下隔离具有催化活性的GBPL3，但在免疫信号进入细胞核后被GBPL3 LLPS置换，以驱动形成独特的无膜细胞器，称为GBPL防御激活凝聚物（GDACs），作者通过原位冷冻电子断层扫描。在这些中尺度GDAC结构中，天然GBPL3直接结合防御基因启动子并募集Mediator复合物和RNA聚合酶II机制的特异性转录共激活因子以大规模重编程宿主基因表达以获得抗病性。总之，作者的研究确定了一个GBPL电路，它加强了相分离冷凝物的生物学重要性，在这种情况下，它是植物防御中不可或缺的参与者。

 13. 来自Apc突变细胞的NOTUM偏向克隆竞争以引发癌症

NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer

抑癌基因APC是结直肠癌中最常见的突变基因。肠道干细胞中Apc的缺失通过增加WNT信号驱动小鼠腺瘤的形成，但是WNT配体的分泌减少增加了Apc突变体肠干细胞定殖隐窝（称为固定）的能力。在这里，作者研究了Apc突变体细胞如何获得优于野生型对应物的克隆优势以实现固定。作者发现，Apc突变细胞富含编码几种分泌的WNT拮抗剂的转录本，其中NOTUM表达最高。来自Apc突变细胞的条件培养基以NOTUM依赖性方式抑制野生型类器官的生长。此外，分泌NOTUM的Apc突变体克隆主动抑制周围野生型隐窝细胞的增殖并驱动它们的分化，从而从生态位中胜过隐窝细胞。NOTUM的遗传或药理学抑制消除了Apc突变细胞扩增和形成肠腺瘤的能力。作者确定NOTUM是突变固定早期阶段的关键介体，可以靶向恢复野生型细胞竞争力，并为罹患结直肠癌高风险人群提供预防策略。

 14. Apc突变细胞在肠道肿瘤发生中充当超级竞争者

Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation

WNT激动剂和拮抗剂在肠干细胞（ISC）生态位中的微妙平衡对于维持ISC隔室至关重要，因为它适应肠道内壁的快速更新。在大约80%的人类结肠癌中发现的肿瘤抑制基因APC的突变破坏了这种平衡，导致WNT途径的无限制激活。先前已经确定APC突变细胞具有竞争优势超过野生型ISCs。因此，Apc突变体ISC经常胜过隐窝内的所有野生型干细胞，从而达到组织中的克隆固定并引发癌症形成。然而，Apc突变体ISC的相对适应性增加是否仅涉及细胞内在特征或Apc突变体是否积极参与消除其野生型邻居仍未得到解决。在这里，作者显示Apc突变ISCs通过分泌WNT拮抗剂起到真正的超级竞争剂的作用，从而诱导相邻野生型ISCs的分化。氯化锂通过抑制GSK3下游激活WNT，使野生型ISCs对WNT拮抗剂不敏感，从而阻止Apc突变克隆的扩增和腺瘤的形成β. 作者的工作表明，提高健康细胞的适应性以限制恶化前克隆的扩增可能是限制高风险个体中癌症形成的有力策略。

 15. 追踪癌基因驱动的肠干细胞生态位重塑

Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche

肿瘤细胞与周围微环境之间的相互作用有助于肿瘤的进展，转移和复发。尽管果蝇中的镶嵌分析提高了作者对这种相互作用的理解，但很难在脊椎动物中设计平行方法。在这里，作者提出了一个癌基因相关的多色报告小鼠模型Red2Onco系统，允许在同一组织中差异追踪突变和野生型细胞。通过将该系统应用于小肠，作者显示表达癌基因的突变隐窝改变相邻野生型隐窝的细胞组织，从而驱动加速的克隆漂移。表达致癌KRAS或PI3K的隐窝分泌抑制局部干细胞活性的BMP配体，而由具有致癌PI3K的隐窝诱导的PDGFRloCD81+基质细胞的变化改变WNT信号传导环境。总之，这些结果显示癌基因驱动的旁分泌重塑如何创造对维持野生型组织有害的生态位环境，促进由致癌克隆主导的田间转化。

 16. 海马AMPA受体组装和变构抑制机制

Hippocampal AMPA receptor assemblies and mechanism of allosteric inhibition

AMPA选择性谷氨酸受体介导海马神经元回路之间信号的转导。AMPA受体的运输，定位，动力学和药理学由一系列辅助蛋白亚基调节，辅助蛋白亚基是与受体结合产生真正受体信号复合物的完整膜蛋白。迄今为止，使用工程蛋白构建体对重组AMPA受体-辅助亚基复合物进行的广泛研究尚不能如实阐明海马AMPA受体复合物的分子结构。在这里，作者使用免疫亲和纯化获得了小鼠海马，钙不可渗透的AMPA受体复合物，并使用单分子荧光和低温电子显微镜实验阐明了三种主要的AMPA受体-辅助亚基复合物。GluA1-GluA2、GluA1-GluA2-GluA3和GluA2-GluA3受体是主要的组装体，辅助亚基为TARP-γ8和CNIH2–SynDIG4分别非随机地位于B'/D'和A'/C'位置。作者进一步证明了受体-TARP-γ8化学计量学解释了临床相关的脑区特异性变构抑制剂的机制和次最大抑制。

 17. 杂八聚体AMPA谷氨酸受体的门控和调节

Gating and modulation of a hetero-octameric AMPA glutamate receptor

AMPA受体（AMPARs）介导大脑中的大部分兴奋性传递，并使突触可塑性成为学习的基础。通过受体辅助亚基建立多种AMPAR信号复合物，其以各种组合与AMPAR结合以调节运输，门控和突触强度。然而，他们的行动机制知之甚少。在这里，作者确定了低温电子显微镜结构的异质GluA1-GluA2受体组装与两个TARP-γ8和CNIH2，前脑中主要的AMPAR复合物，处于静息和活动状态。两个TARP-γ8和两个CNIH2亚基插入受体配体结合结构域下方的不同位点，位点特异性脂质塑造每种相互作用并影响AMPAR的门控调节。受体的激活导致GluA1和GluA2沿着离子传导路径之间的不对称性，并且通道的向外扩展触发两个辅助亚基对的反向旋转，从而促进活性状态构象。此外，这两个TARP-γ图8和CNIH2在活化后朝向孔出口枢转，延伸它们对细胞质受体元件的范围。CNIH2通过其独特扩展的M2螺旋实现了这一目标，该螺旋已将该内质网输出因子转化为强大的AMPAR调节剂，该调节剂能够为海马锥体神经元提供整合的突触特性。

本期链接：https://www.nature.com/nature/volumes/594/issues/7863