本期导读

1. 来自磁旋转超新星的 r 过程元素

2. 256 原子可编程量子模拟器上物质的量子相

3. 具有数百个里德堡原子的二维反铁磁体的量子模拟

4. 量子材料中电子维数的光学操纵

5. 双功能纳米沉淀增强和延展中等熵合金

6. 供应链多样性缓冲城市免受粮食冲击

7. 富含流体的俯冲地形产生异常的弧前孔隙度

8. GluD1是一种伪装成离子受体的信号转导装置

9. 肥胖通过以干细胞为中心的聚合机制加速头发变稀

10. 热量限制破坏微生物群和定植抗性

11. 来自骆驼科动物和美洲驼的纳米抗体中和了 SARS-CoV-2 变种

12. COVID-19 患者的多种功能性自身抗体

13. 两种化学减毒的PfSPZ疟疾疫苗诱导无菌肝免疫

14. 造血干细胞的碱基编辑拯救小鼠镰状细胞病

15. NORAD诱导的Pumilio相分离是基因组稳定性所必需的

16. SETDB1的表观遗传沉默抑制肿瘤固有的免疫原性

17. 穿过血脑屏障的omega-3脂肪酸转运的结构基础

封面：计算社会科学是一个新兴的研究领域，它利用对大量数据集的分析来解决社会问题。现在，数字设备可以实时访问有关我们在网上的活动、购买和社交互动的大量信息，这些信息为跟踪趋势、做出预测和做出决策提供了前所未有的力量。在本周的一期特刊中，《自然》探讨了这一日益增长的领域的可能性和面临的挑战。从建立传染病动态模型到评估数据集中的潜在偏差，研究人员面临着回答关键社会问题的巨大机会——只要他们还能够保持微妙的平衡，确保所用数据的质量和隐私。

8. GluD1是一种伪装成离子受体的信号转导装置

GluD1 is a signal transduction device disguised as an ionotropic receptor

    离子型谷氨酸δ受体1（GluD1）和2（GluD2）表现出突触后离子型谷氨酸受体的分子结构，但通过与分泌的小脑结合而组装成跨突触粘附复合物，而小脑又与突触前神经毒素相互作用。尚不清楚神经毒素-小脑素-GluD1/2组装体是否具有粘附性突触形成功能或介导跨突触信号传导。在这里，我们在海马突触中显示，突触前神经毒素-小脑复合物与突触后GluD1的结合可控制谷氨酸受体活性，而不会影响突触数量。具体而言，neurexin-1-cerebellin-2和neurexin-3-cerebellin-2复合物通过激活不同的突触后GluD1效应信号，差异调节NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体和AMPA（-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）受体。值得注意的是，最小的GluD1和GluD2构建体仅包含其N端小脑蛋白结合和C端胞质结构域，并由不相关的跨膜区域连接，可以完全控制NMDA和AMPA受体的水平。突触前neurexin-1和neurexin-35,6的独特信号传导特异性由它们交替剪接的剪接位点4序列编码，而突触后GluD1的调节功能由跨越5-13个残基的保守胞质序列基序介导。因此，GluD是通过意外的转导机制调节NMDA和AMPA受体的信号分子，该机制绕过其离子型受体结构，并直接将细胞外神经毒素-小脑素信号转化为突触后受体反应。

 9. 肥胖通过以干细胞为中心的聚合机制加速头发变稀

Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms

    肥胖是一种世界性的流行病，使个体易患许多与年龄相关的疾病，但其对器官功能障碍的确切影响在很大程度上是未知的。毛囊生长毛发的微型上皮器官通过衰老而小型化，通过毛囊干细胞（HFSCs）的消耗导致脱发。在这里，我们报告肥胖引起的压力，例如由高脂饮食引起的压力（HFD），针对HFSCs加速头发变薄。按时间顺序的基因表达分析显示，在年轻小鼠中连续四天HFD喂养通过产生过量的活性氧物质将活化的HFSC导向表皮角化，但不减少HFSC库。使用干细胞命运追踪，表观遗传学和反向遗传学的整合分析显示，进一步用HFD喂养随后通过自分泌和/或旁分泌IL-1R信号传导诱导HFSC内的脂滴和NF-κB活化。这些综合因素集中在HFSCs中hedgehog （SHH）信号转导的显着抑制上，从而通过其异常分化进一步消耗含脂质的HFSC并诱导毛囊小型化和最终脱发。相反，SHH的转基因或药理学活化挽救了HFD诱导的脱发。这些数据共同表明，由肥胖诱导的干细胞炎症信号强烈地抑制器官再生信号以加速微型器官的小型化，并且表明每日预防器官功能障碍的重要性。

 10. 热量限制破坏微生物群和定植抗性

Caloric restriction disrupts the microbiota and colonization resistance

    饮食是影响肠道微生物组的主要因素，但饮食诱导的微生物组变化对宿主病理生理学的影响仍然知之甚少。我们使用极低热量饮食（NCT01105143）进行了随机人体干预研究。虽然代谢健康得到改善，但严重的卡路里限制导致细菌丰度下降和肠道微生物组的重组。相对于接受饮食前微生物群的小鼠，饮食后微生物群向小鼠的移植降低了它们的体重和肥胖。体重减轻与艰难梭菌的营养吸收和富集受损有关，这与胆汁酸的减少一致，并且足以以毒素依赖性方式在小鼠中复制代谢表型。这些结果强调了饮食-微生物组相互作用在调节宿主能量平衡中的重要性，以及了解饮食在致病和有益共生体之间相互作用中的作用的必要性。

13. 两种化学减毒的PfSPZ疟疾疫苗诱导无菌肝免疫

Two chemoattenuated PfSPZ malaria vaccines induce sterile hepatic immunity

    疟疾的全球下降已经停滞，强调需要能够诱导持久消毒免疫力的疫苗。在这里，我们优化了化学预防疫苗接种（CVac）的方案，其中无菌，纯化，冷冻保存，感染性恶性疟原虫子孢子（PfSPZ）在预防性覆盖下接种乙胺嘧啶（PYR）（Sanaria PfSPZ CVac（PYR））或氯喹（CQ）（PfSPZ CVac（CQ））-杀死肝脏阶段和血液阶段寄生虫，我们分别在免疫后三个月评估了针对同源（即与疫苗相同的菌株）和异源（不同菌株）控制的人类疟疾感染（CHMI）的疫苗效力(https://clinicaltrials.gov/，NCT02511054和NCT03083847）。我们报告说，PfSPZ-CVac（PYR）的剂量从5.12×104增加到2×105 PfSPZs的四倍，转化了最小的疫苗效力（低剂量，九分之二（22.2%）的参与者可预防同源CHMI），达到高水平的疫苗效力，八分之七（87.5%）的个体受到同源保护，九分之七（77.8%）的个体受到异源CHMI的保护。保护作用增强与Vδ2γδT细胞和抗体反应有关。在较高剂量下，PfSPZ CVac（CQ）在免疫后三个月保护六个（100%）参与者中的六个免于异源CHMI。所有同源（四分之四）和异源（八分之八）感染性对照参与者均显示寄生虫血症。PfSPZ CVac（CQ）和PfSPZ CVac（PYR）诱导了针对异源南美P株的持久无菌疫苗效力。恶性疟原虫，其具有基因组和预测的CD8 T细胞免疫组，其与非洲疫苗株的差异比其他分析的非洲P更强烈。恶性疟原虫菌株。

 14. 造血干细胞的碱基编辑拯救小鼠镰状细胞病

Base editing of haematopoietic stem cells rescues sickle cell disease in mice

   镰状细胞病（SCD）是由β-珠蛋白基因HBB1突变引起的。我们使用定制的腺嘌呤碱基编辑器（ABE8e NRCH）将SCD等位基因（HBBS）转化为Makassarβ-珠蛋白（HBBG），这是一种非致病性变体。体外递送编码碱基编辑器的mRNA靶向指导RNA进入来自SCD患者的造血干细胞和祖细胞（HSPC）导致HBB转化为HBBG的80%。将编辑过的人HSPCs移植到免疫缺陷小鼠16周后，HBBG频率为68%，缺氧诱导的骨髓网织红细胞镰状细胞减少5倍，表明持久的基因编辑。为了评估HBBS碱基编辑的生理效应，我们将ABE8e NRCH和指导RNA从人源化SCD小鼠6导入HSPCs，然后将这些细胞移植到受照射的小鼠体内。16周后，Makassarβ-珠蛋白占血液中β-珠蛋白的79%，缺氧诱导的镰状细胞减少了三倍。与接受未编辑细胞的小鼠相比，接受碱基编辑的HSPC的小鼠显示接近正常的血液学参数并减少脾脏病理学。编辑骨髓的二次移植证实，基因编辑在长期造血干细胞中是持久的，并且显示HBBS至HBBG编辑20%或更多足以用于表型拯救。人HSPC的碱基编辑避免了Cas9核酸酶处理后观察到的p53活化和更大的缺失。这些发现指向SCD的一次性自体治疗，其消除致病性HBB，产生良性HBBG，并最小化双链DNA断裂的不期望的后果。

15. NORAD诱导的Pumilio相分离是基因组稳定性所必需的

NORAD-induced Pumilio phase separation is required for genome stability

    液-液相分离是亚细胞区室化的主要机制。虽然RNA分离成相分离的缩合物广泛影响RNA代谢，特定RNA是否以及如何利用相分离来调节相互作用因子，如RNA结合蛋白（RBPs），以及这种调节相互作用的表型后果，人们知之甚少。在这里，我们显示RNA驱动的相分离是长的非编码RNA（lncRNA）控制RBP的活性并维持哺乳动物细胞中的基因组稳定性的关键机制。lncRNA NORAD通过抑制Pumilio（PUM）蛋白来防止异常有丝分裂。我们证明NORAD可以通过成核相分离的PUM缩合物的形成来竞争数千种其他PUM结合转录物以抑制PUM，称为NP机构。PUM募集的双重机制，涉及多价PUM-NORAD和PUM-PUM相互作用，使NORAD能够竞争性地隔离NP体内超化学计量的PUM。NORAD驱动的PUM相分离的破坏导致PUM活动过度和基因组不稳定性，其由诱导PUM缩合物形成的合成RNA拯救。这些结果揭示了RNA驱动的相分离可以调节RBP活性并确定该过程在基因组维持中的重要作用的机制。NORAD和其他lncRNA的重复序列结构表明相分离可能是lncRNA介导的调节的广泛使用的机制。

 16. SETDB1的表观遗传沉默抑制肿瘤固有的免疫原性

Epigenetic silencing by SETDB1 suppresses tumour intrinsic immunogenicity

    表观遗传失调是肿瘤发生的一个决定性特征，与免疫逃逸有关。在这里，为了鉴定调节癌细胞免疫敏感性的因子，我们在小鼠肿瘤模型中进行了针对936个染色质调节因子的体内CRISPR-Cas9筛选免疫检查点封锁。我们鉴定了H3K9甲基转移酶SETDB1和HUSH和KAP1复合物的其他成员作为免疫逃逸的介质。我们还发现SETDB1（1q21.3）在人类肿瘤中的扩增与免疫排斥和对免疫检查点封锁。SETDB1抑制广泛的域，主要在开放的基因组区室中。这些结构域富含转座因子（TEs）和与节段性复制事件相关的免疫簇，这是基因组进化的中心机制。SETDB1损失使这些区域中潜在的TE衍生的调节元件，免疫刺激基因和TE编码的逆转录病毒抗原去阻遏，并在体内触发TE特异性细胞毒性T细胞应答。我们的研究将SETDB1建立为抑制肿瘤内在免疫原性的表观遗传检查点，因此代表了免疫治疗的候选靶点。

 17. 穿过血脑屏障的omega-3脂肪酸转运的结构基础

Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier

    二十二碳六烯酸是一种ω-3脂肪酸，对神经发育和功能至关重要，主要由膳食来源提供给大脑和眼睛。这种营养物质通过含有2A（MFSD2A）的主要促进子超家族结构域以Na+依赖性方式以溶血磷脂酰胆碱的形式穿过血脑和血-视网膜屏障。在这里，我们介绍使用单粒子低温电子显微镜，它揭示了十二个跨膜螺旋，它们被分成两个假对称域。转运蛋白处于向内构象并且具有大的两亲腔，其包含Na+结合位点和结合的溶血脂质底物，我们使用天然质谱法证实了这一点。结合我们的功能分析和分子动力学模拟，该结构揭示了MFSD2A如何与底物相互作用以及Na+依赖性构象变化如何允许这些底物通过侧门释放到膜中的细节。我们的工作提供了对这种非典型主要设施超家族转运蛋白介导溶血磷脂摄入大脑的分子机制的见解，并且有可能帮助递送神经治疗剂。

本期链接：https://www.nature.com/nature/volumes/595/issues/7866