本期文献

1. 一个年轻的吸积的富含碳13,CO气体的超级木星

2. 室温下机械运动的实时最优量子控制

3. 在低温自由空间中光学悬浮的纳米粒子的量子控制

4. 通过循环纠错对位或相位错误进行指数抑制

5. 亚马逊流域作为与森林砍伐和气候变化相关的碳源

6. 关于碳和硅循环演变的锂同位素观点

7. 更新世沉积物 DNA 揭示丹尼索瓦洞穴的古人类和动物群变迁

8. Dok7先天性肌无力 的发病机制及救治

9. 微生物群通过大脑中的压力反应神经元调节社会行为

10. 肠道微生物群机械询问的代谢组学管道

11. SARS-CoV-2感染可诱导人体内长寿命的骨髓浆细胞

12. 感染一年后自然增强对 SARS-CoV-2 的中和广度

13. ctDNA 指导尿路上皮癌的辅助免疫治疗

14. 转录开关控制心脏病中的成纤维细胞活化

15. 启动子反义RNA的形状调节配体诱导的转录激活

16. 代谢型谷氨酸受体激活 G 蛋白

17. 钙敏感受体同型二聚体的不对称激活

封面显示一个直径150纳米的玻璃纳米颗粒悬浮在显微镜物镜上方，形成一个光学陷阱。在本周的期刊中，Lorenzo Magrini和他的同事们展示了这样一个被捕获的纳米颗粒可以通过基于测量的量子控制从室温冷却到接近其量子基态。当纳米颗粒被夹在陷阱中时，研究人员捕捉到粒子散射的光，这使得他们能够连续测量粒子的位置，同时最小化任何可能干扰纳米球的基于测量的影响。粒子的确定轨迹被反馈给控制系统，一个电场，实时调整它以降低粒子的能量，从而冷却它。在一个类似的实验中，卢卡斯·诺沃特尼和他的同事使用低温和超高真空装置实现了冷却效果。这两篇论文都有助于为宏观物体的量子控制铺平道路。

 8. Dok7先天性肌无力 的发病机制及救治

Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia

先天性肌无力（CM）是一种毁灭性的神经肌肉疾病，DOK7是一种对神经肌肉突触的形成和维持至关重要的接头蛋白，其突变是CM1的主要原因。最常见的致病突变（DOK71124_1127 dup）截短DOK7并导致两个酪氨酸残基的丢失，这些残基被磷酸化并募集CRK蛋白，这对于将乙酰胆碱受体锚定在突触中很重要。在这里，作者描述了这种常见形式的CM（Dok7CM小鼠）的小鼠模型和在两个酪氨酸残基中具有点突变的小鼠（Dok72YF）。作者显示Dok7CM小鼠在神经肌肉突触形成中具有严重缺陷，导致新生儿致死率。出乎意料的是，这些缺陷是由于肌肉特异性激酶（MUSK）的磷酸化和激活严重不足，而不是DOK7酪氨酸磷酸化不足。作者开发了针对MUSK的激动剂抗体，并显示这些抗体可恢复神经肌肉突触的形成并预防Dok7CM小鼠的新生儿致死性和迟发性疾病。这些发现确定了由凝集素，LRP4或MUSK突变引起的疾病的意外原因以及DOK7 CM和其他形式CM的潜在疗法，并说明了靶向疗法挽救先天性致死性的潜力。

 9. 微生物群通过大脑中的压力反应神经元调节社会行为

Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain

动物之间的社会互动介导了包括交配，养育和防御在内的基本行为。肠道微生物群有助于小鼠的社会活动，但调节这种复杂行为及其潜在神经基础的肠脑连接尚不清楚。在这里，作者显示微生物组调节雄性小鼠特定大脑区域的神经元活动，以调节典型的应激反应和社会行为。无菌和抗生素治疗小鼠的社会偏差与应激激素皮质酮水平升高有关，其主要由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活产生。肾上腺切除术，糖皮质激素受体的拮抗作用或皮质酮合成的药理学抑制有效地纠正了微生物组耗尽后的社会缺陷。特定脑区糖皮质激素受体的遗传消融或产生促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的下丘脑室旁核神经元的化学遗传失活逆转了抗生素治疗小鼠的社会损伤。相反，室旁核中CRH表达神经元的特异性激活诱导具有正常微生物组的小鼠的社交缺陷。通过微生物组分析和体内选择，作者确定了一种细菌物种粪肠球菌，它可以促进社会活动并降低社会压力后小鼠的皮质酮水平。这些研究表明，特定的肠道细菌可以抑制HPA轴的激活，并表明微生物组可以通过介导大脑应激反应的离散神经元回路影响社会行为。

10. 肠道微生物群机械询问的代谢组学管道

A metabolomics pipeline for the mechanistic interrogation of the gut microbiome

肠道微生物调节宿主表型，并与人类的许多健康影响相关，从宿主对癌症免疫疗法的反应到代谢疾病和肥胖症。然而，人类肠道微生物的准确和高通量功能分析的困难阻碍了定义个体微生物菌株与宿主表型之间机械连接的努力。肠道微生物组影响宿主生理学的一个关键途径是通过小分子的产生，然而阐明这种化学相互作用的进展受到校准用于检测肠道中厌氧生物化学产物的有限工具的阻碍。在这里，作者构建了一个以微生物组为中心的综合质谱管道，以加速不同样品类型中微生物群依赖性代谢物的鉴定。作者使用作者的833种代谢物库报告了178种肠道微生物菌株的代谢谱。使用这种代谢组学资源，作者在系统发育和代谢之间的关系中建立偏差，使用机器学习来发现拟杆菌中先前未描述的代谢类型，并使用比较基因组学揭示候选生化途径。可以在来自gnotobiotic和常规定植小鼠的不同生物体液中检测微生物群依赖性代谢物，并追溯到培养细菌的相应代谢组学谱。总的来说，作者以微生物组为中心的代谢组学管道和交互式代谢组学概况浏览器是表征微生物及其宿主之间相互作用的有力工具。

 13. ctDNA 指导尿路上皮癌的辅助免疫治疗

ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma

需要微创方法来检测手术后残留的疾病，以确定有转移复发风险的癌症患者。循环肿瘤DNA（ctDNA）有望成为分子残留疾病和复发的生物标志物。作者评估了581例接受手术的患者的结果，并评估了辅助atezolizumab随机III期试验与可手术尿路上皮癌观察结果的ctDNA。该试验未达到意向治疗人群的疗效终点。在这里，作者显示治疗开始时（第1周期第1天）的ctDNA检测确定了214例（37%）ctDNA阳性且预后不良的患者（观察组风险比=6.3（95%置信区间：4.45-8.92）；P<0.0001）。值得注意的是，ctDNA阳性的患者与观察组相比，atezolizumab组的无病生存率和总生存率有所提高（无病生存风险比=0.58（95%置信区间：0.43-0.79）；P=0.0024，总生存危险比=0.59（95%置信区间：0.41-0.86））。对于ctDNA阴性的患者，治疗组之间的无病生存率或总生存率没有差异。atezolizumab组第6周ctDNA清除率（18%）高于观察组（4%）（P=0.0204）。来自ctDNA阳性患者的肿瘤的转录组学分析显示细胞周期和角蛋白基因的表达水平较高。对于ctDNA阳性且接受atezolizumab治疗的患者，非复发与免疫反应特征和基底-鳞状基因特征相关，而复发与血管生成和成纤维细胞TGFβ特征相关。这些数据表明，与ctDNA阳性且复发风险高的患者相比，辅助atezolizumab可能与改善预后相关。这些发现，如果在其他环境中得到验证，将转向术后癌症护理。

 14. 转录开关控制心脏病中的成纤维细胞活化

A transcriptional switch governs fibroblast activation in heart disease

在患病器官中，应激激活的信号级联改变染色质，从而触发适应不良的细胞状态转变。成纤维细胞活化是肺，肝，肾和心脏疾病恶化组织中常见的应激反应，但其机制基础尚不清楚。溴结构域和末端结构域（BET）蛋白的药理学抑制可减轻心脏功能障碍，提供询问和调节心脏细胞状态的工具作为潜在的治疗方法。在这里，作者使用动态暴露于BET抑制剂的心脏的单细胞表观基因组分析来揭示可逆的转录开关，其是成纤维细胞活化的基础。常驻心脏成纤维细胞以与BET抑制剂暴露和心脏功能直接相关的方式在静止和活化状态之间表现出强烈的切换。单细胞染色质可及性揭示了先前未描述的DNA元件，其可及性与心脏性能动态相关。最具活力的元件是调节转录因子MEOX1的增强子，其在活化的成纤维细胞中特异性表达，占据广泛纤维化基因程序的推定调节元件并且是TGFβ诱导的成纤维细胞活化所必需的。增强子内单个最动态顺式元件的选择性CRISPR抑制阻断了TGFβ诱导的Meox1活化。作者将MEOX1鉴定为与心脏功能障碍相关的成纤维细胞活化的中心调节剂，并证明其在人肺，肝和肾成纤维细胞活化后的上调。MEOX1在组织成纤维细胞中的BET依赖性调节的可塑性和特异性为治疗纤维化疾病提供了以前未知的反式和顺式靶标。

 15. 启动子反义RNA的形状调节配体诱导的转录激活

Shape of promoter antisense RNAs regulates ligand-induced transcription activation

哺乳动物基因组中长非编码RNA的转录程序的大小引起了关于它们的生物学作用的讨论，特别是启动子反义（PAS）转录物。在这里，作者报告了一种测定方法的发展，该方法称为通过RNA-Cas13a复合物分离染色质，以定量检测RNA在基因组中的分布。该测定显示，基于7SK小核RNA依赖性抑制性P-TEFb复合物，PAS RNA充当广泛转录暂停释放程序的关键守门人。通过配体ERα诱导PAS RNA导致H3K9me3的显着丧失和活化的靶基因启动子上基础募集的HP1α和KAP1的释放。该释放归因于H3K9me3脱甲基酶的PAS RNA依赖性募集，这需要与PAS RNA中的紧密茎环结构相互作用，这是类似调节的PAS RNA的明显特征。激活ERα结合的MegaTrans增强子，这对于稳健的暂停释放是必需的，需要募集磷酸化的KAP1，其转移至同源启动子，允许17β-雌二醇诱导的暂停释放和靶基因的激活。这项研究揭示了一种基于RNA结构的机制，该机制介导PAS RNA在基因调控中的功能。

 16. 代谢型谷氨酸受体激活 G 蛋白

G-protein activation by a metabotropic glutamate receptor

家族C G蛋白偶联受体（GPCR）作为专性二聚体起作用，具有识别小配体的细胞外结构域，通过未知机制导致这些受体的跨膜（TM）结构域上的G蛋白活化。在这里，作者显示家族C代谢型谷氨酸受体2（mGlu2）的同源二聚体在不同功能状态和与异源三聚体Gi复杂的结构。激活细胞外结构域后，两个跨膜结构域在相对方向上进行广泛的重排，以建立不对称的TM6-TM6界面，从而促进一个启动子的胞质结构域的构象变化。可以观察到与核苷酸结合的Gi预先与无活性的mGlu2偶联，但是其向无核苷酸形式的转变似乎取决于建立活性状态TM6-TM6界面。与家族A和B GPCR相反，G蛋白偶联不涉及TM6的细胞质开放，但通过细胞内环2和3的协调以及受体C末端的关键贡献而促进。这些发现突出了全局和局部构象转变的协同作用，以促进G蛋白活化的新模式。

 17. 钙敏感受体同型二聚体的不对称激活

Asymmetric activation of the calcium-sensing receptor homodimer

钙敏感受体（CaSR）是Ca2+的细胞表面传感器，是人体钙稳态的主要调节因子，是治疗甲状旁腺疾病的拟钙药物的靶点。CaSR是家族C G蛋白偶联受体，其作为专性同二聚体起作用，每个原体由Ca 2+结合细胞外结构域和激活异源三聚体G蛋白的七跨膜螺旋结构域（7TM）组成。在这里，作者介绍了近全长人CaSR的低温电子显微镜结构，该结构处于与Ca2+和各种钙化或拟钙化药物分子结合的非活性或活性状态。作者表明，激活后，CaSR同型二聚体采用不对称的7TM配置，可引发一个用于G蛋白偶联的启动子。这种不对称性通过在两个原体中采用明显不同姿势的7TM靶向拟钙药物来稳定，而溶钙药物的结合将CaSR 7TMs锁定在非活性对称构型中。这些结果为CaSR激活提供了详细的结构框架，并为靶向该受体的疗法提供了合理的设计。

本期链接：https://www.nature.com/nature/volumes/595/issues/7867