Cell Stem Cell, 2021-06, 用幼稚多能干细胞体外获得人类滋养层

我是静静 2021-07-30 13:17:11 阅读: 3101

本期文献

1 用幼稚多能干细胞体外获得人类滋养层

2 人类幼稚的外胚层细胞具有不受限制的谱系潜力

3 KDM4B的缺失加剧了骨骼衰老过程中骨脂肪失衡和间充质基质细胞衰竭

4 人类iPSC中的顺序CRISPR基因编辑绘制了髓样白血病的克隆进化图并鉴定了早期疾病靶标

5 癌基因诱导的人类干细胞衍生的胰腺腺泡和导管类器官的可塑性

6 模拟人多能干细胞衍生的胰腺导管类器官的可塑性和发育异常

7 组织损伤诱导保守的应激反应，启动静止的肌肉干细胞激活

封面：滋养层细胞是维持妊娠必不可少的胚外细胞。人类滋养细胞来自滋养外胚层（TE）。在本期中，Io等人（1023–1039）表明，幼稚的人类多能干细胞（PSC）概括了滋养层的发育。他们成功地建立了一个体外模型，用于从TE将幼稚人类PSC分化为滋养层谱系。在本期的相关研究中，Guo等（1040-1056）表明，幼稚hPSCs分化为滋养外胚层，Yanagida等（1016-1022）建立在幼稚细胞中的这些发现之上，以产生人类囊胚样结构，包括胚外膜和胚胎的三个创始组织层。在封面图像中，研究人员是管道蛋糕边界，表示TE。顶部的红宝石巧克力分支表明胎盘的绒毛膜绒毛和周围的蛋糕表明细胞发育。蛋糕制作的想法受到“胎盘”一词的词源的启发，拉丁语中的意思是“蛋糕”。

1 用幼稚多能干细胞体外获得人类滋养层

Capturing human trophoblast development with naive pluripotent stem cells in vitro

滋养层细胞是维持妊娠必不可少的胚外细胞。人类滋养细胞起源于桑椹胚滋养外胚层（TE），其在植入后分化成构成胎盘的细胞滋养层（CT），合体滋养层（ST）和绒毛外滋养层（EVT）。在这里，我们显示原始的没有分化的人类多能干细胞（PSCs）概括滋养层发展。幼稚PSC衍生的TE和CTs（NCT）重建了人类和猴子TE到CT的转变。NCT自我更新为CT干细胞，具有在妊娠早期细胞柱中增殖绒毛CT和CT的特征。值得注意的是，尽管引发的PSC分化成滋养层样细胞（BMP4，A83-01和PD173074[BAP]处理的引发的PSC[PBAP]），但PBAP不同于NCT和人胎盘来源的CT干细胞，表现出与羊膜一致。我们的研究结果为人类滋养层发育建立了一个真正的范例，展示了天真人类PSCs的宝贵属性。我们的系统提供了一个平台来研究滋养层发育和相关疾病的分子机制。

2 人类幼稚的外胚层细胞具有不受限制的谱系潜力

Human naive epiblast cells possess unrestricted lineage potential

经典的胚胎学实验已经证实，早期的小鼠胚胎通过连续的谱系分叉发育。第一个分离的谱系是滋养外胚层，对胚泡形成至关重要。相应地，小鼠幼稚外胚层和衍生胚胎干细胞不产生滋养外胚层。相反，在这里我们显示，人类幼稚胚胎干细胞容易制造胚泡滋养外胚层和后代滋养层细胞类型。通过抑制ERK/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Nodal信号传导，快速有效地诱导滋养外胚层。与人类胚胎的转录组比较证实了滋养外胚层的直接形成，随后分化成合体滋养层，细胞滋养层和下游滋养层干细胞。在多能性进展期间，谱系电位从滋养外胚层转变为羊膜。活细胞追踪显示人胚泡中的外胚层细胞也能够产生滋养外胚层。因此，与谱系限制相结合的发展规范范式不适用于人类。相反，保留外胚层可塑性和胚泡再生的可能性直至植入。

3 KDM4B的缺失加剧了骨骼衰老过程中骨脂肪失衡和间充质基质细胞衰竭

Loss of KDM4B exacerbates bone-fat imbalance and mesenchymal stromal cell exhaustion in skeletal aging

骨骼衰老是一个复杂的过程，其特征是骨形成减少，骨髓脂肪增加和干细胞衰竭。已经提出H3K9me3（异染色质标记）的丢失与衰老有关。在这里，我们报告说，间充质基质细胞（MSCs）中KDM4B的丢失通过减少骨形成和通过增加H3K9me3增加骨髓肥胖来加剧骨骼衰老和骨质疏松症。KDM4B通过去除抑制性H3K9me3在表观遗传学上协调β-连环蛋白/Smad1介导的转录。重要的是，KDM4B消融通过诱导衰老相关的异染色质灶形成而损害MSC自我更新并促进MSC耗竭，为干细胞衰老提供机械解释。此外，虽然KDM4B是甲状旁腺激素介导的骨合成代谢所必需的，但KDM4B消耗加速了由高脂饮食诱导的骨丢失和骨髓肥胖。我们的研究结果表明，表观遗传学复兴和逆转骨脂失衡可能是通过激活MSCs中的KDM4B来预防和治疗骨骼衰老和骨质疏松症的新策略。

4 人类iPSC中的顺序CRISPR基因编辑绘制了髓样白血病的克隆进化图并鉴定了早期疾病靶标

Sequential CRISPR gene editing in human iPSCs charts the clonal evolution of myeloid leukemia and identifies early disease targets

人类癌症是通过顺序获得产生连续克隆群体的体细胞突变而产生的。人类癌症进化模型可以帮助阐明这一过程，并在疾病早期阶段为治疗干预提供信息，但其创建面临着重大挑战。在这里，我们结合诱导多能干细胞（iPSC）和CRISPR-Cas9技术来开发急性髓性白血病（AML）克隆进化模型。通过逐步引入三个驱动程序突变，我们生成了iPSC品系，这些品系在造血分化后可捕获不同的恶变前阶段，包括克隆性造血（CH）和骨髓增生异常综合症（MDS），最终导致可移植的白血病，并概括了原发性人类MDS和AML的转录和染色质可及性特征。通过绘制转录组和染色质景观的动态变化，我们描述了驱动疾病阶段之间特定转变的转录程序。我们将炎症信号传导的细胞自主失调鉴定为白血病发生中的早期和持续事件，并且是有希望的早期治疗靶标。

5 癌基因诱导的人类干细胞衍生的胰腺腺泡和导管类器官的可塑性

Commitment and oncogene-induced plasticity of human stem cell-derived pancreatic acinar and ductal organoids

外分泌胰腺由导管和腺泡组成，是胰腺炎和胰腺导管腺癌（PDAC）的起源部位。我们对包括PDAC在内的人类胰腺疾病的发生和发展的理解是有限的，因为在培养中维持人类腺泡和导管细胞的挑战。在这里，我们报告人类多能干细胞向胰腺导管和腺泡类器官的诱导，概括了新生儿外分泌胰腺的特性。PDAC相关癌基因GNASR201C的表达在导管中比腺泡类器官更有效地诱导囊性生长，而KRASG12D在腺泡中表达时与导管类器官相比在体内模拟癌症更有效。KRASG12D，但不是GNASR201C，在培养和体内诱导腺泡到导管化生样改变。我们开发了一种可再生的导管和腺泡类器官来源，用于模拟外分泌发育和疾病，并证明人类胰腺癌基因作用的谱系趋向性和可塑性。

6 模拟人多能干细胞衍生的胰腺导管类器官的可塑性和发育异常

Modeling plasticity and dysplasia of pancreatic ductal organoids derived from human pluripotent stem cells

人类多能干细胞（hPSCs）分化为外分泌胰腺谱系的不足，限制了胰腺发育异常和癌变的个性化体外模型。在这里，我们将hPSC分化为具有人胰管的形态学，转录，蛋白质组学和功能特征的胰管样类器官（PDLO），在移植到小鼠中后进一步成熟。PDLO由诱导性表达致癌GNAS，KRAS或KRAS的hPSC产生，其具有丢失的CDKN2A的遗传协方差和来自McCune Albright患者的诱导的hPSC。每种致癌基因在体外引起特定的生长，结构和分子表型。虽然单独使用致癌KRAS的移植PDLO形成异源性发育不良病变或癌症，但具有CDKN2A缺失的KRAS发展为去分化的胰腺导管腺癌。相反，具有突变GNAS的移植PDLO导致导管内乳头状粘液瘤样结构。最后，PDLO能够从遗传定义的背景进行胰腺可塑性，发育不良和癌症形成的体外和体内研究。

7 组织损伤诱导保守的应激反应，启动静止的肌肉干细胞激活

Tissue damage induces a conserved stress response that initiates quiescent muscle stem cell activation

组织损伤极大地改变了细胞如何与其微环境相互作用。这些变化反过来决定了细胞反应，例如干细胞活化，但体内早期细胞反应仍然不明确。我们从完整，解离和受伤的肌肉和肝脏生成单细胞和细胞核图谱，并确定了这些器官中多种细胞类型共有的共同应激反应特征。在一系列组织中公布的数据集中检测到这种普遍的应激反应，证明了单细胞参考图谱中的高度保守性以及显着程度的数据失真。使用静息肌肉干细胞作为损伤后细胞活化的范例，我们捕获了肌肉损伤后的早期细胞活化，并发现在Notch调节的肌原性程序开始之前必需的ERK1/2原代增殖信号。该研究定义了响应组织扰动的初始事件，并鉴定了与细胞特异性适应性改变平行起作用的广泛保守的转录应激反应。