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本期研究
1 Wendelstein 7-X 中减少的新古典能量传输的演示
2 具有拓扑激发的原子手性超流体的证据
3 具有黑磷的主动变谱光电子学
4 具有可调机械性能的结构化织物
5 溶液中单分子电化学反应的直接成像
6 通过配体协同作用光诱导铜催化不对称酰胺化
7 发育中的连接组揭示了大脑成熟的原理
8 微生物利用肠上皮细胞死亡诱导的养分释放
9 Ad26.COV2.S 疫苗针对人类 SARS-CoV-2 变体的免疫原性
10 BNT162b2 引起的 B.1.617 和其他 SARS-CoV-2 变体的中和
11 降低 SARS-CoV-2 变体 Delta 对抗体中和的敏感性
12 SAR1B感知亮氨酸水平以调节mTORC1信号
13 泛素化蛋白质组的重新布线决定了秀丽隐杆线虫的衰老
14 药物诱导剪接对基因治疗的调控
15 Prp5如何校对前mRNA分支位点的结构洞察
16 氯胺酮对人NMDA受体作用的结构基础
封面:许多光学技术允许研究人员观察化学反应中的单个分子,但溶液中单分子反应的有效成像仍然是一个挑战。在本周的问题中,冯建东和他的同事们报告溶液中单分子电化学反应的直接成像,并表明该技术可用于超分辨率显微镜。研究人员利用一种发光分子,当它被化学反应激发时会发出光子。通过确保分子在溶液中的反应位置在时空上是隔离的,就可以精确定位在单个发光分子被激发时发生的电化学发光。随着时间的推移,这可以建立电极的图片,团队用它来对单个细胞进行成像。研究人员表明,他们的技术可用于以纳米分辨率对细胞粘附进行成像,而无需外部光源。
8 微生物利用肠上皮细胞死亡诱导的养分释放
Microbes exploit death-induced nutrient release by gut epithelial cells
受调控的细胞死亡是生命的一个组成部分,对生物体的发育和稳态有着广泛的影响。受调节的细胞死亡过程中的故障,包括死亡细胞的清除,可在包括胃肠道在内的各种组织中表现为多种病理学。细胞死亡与胃肠道病理学之间存在着一种长期被重视但难以确定的关系,其潜在的微生物成分为,但死亡的哺乳动物细胞对细菌生长的直接影响尚不清楚。在这里,我们提出了一个概念,即几种肠杆菌科,包括患者来源的临床分离株,具有有效的生长策略,可以利用死亡的肠上皮细胞释放的可溶性因子。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3/7依赖性凋亡后释放的哺乳动物营养物可促进多种肠杆菌科的生长,并可通过原代小鼠结肠组织、小鼠和人类细胞系、几种凋亡触发物以及常规和无菌小鼠体内观察到。哺乳动物细胞死亡营养素在致病性沙门氏菌中诱导核心转录反应,我们在三种情况下确定编码pflB基因的丙酮酸甲酸裂解酶是细菌定植的关键驱动因素:食源性感染模型、TNF-和A20依赖性细胞死亡模型以及化疗诱导的粘膜炎模型。这些发现为复杂的宿主-病原体相互作用引入了一个新的层面,其中死亡诱导的营养物质释放作为肠道细菌的燃料来源,对肠道炎症和细胞毒性化疗治疗具有重要意义。
12 SAR1B感知亮氨酸水平以调节mTORC1信号
SAR1B senses leucine levels to regulate mTORC1 signalling
mTOR复合物1(mTORC1)根据氨基酸水平控制细胞生长。在这里,我们报告SAR1B作为一种亮氨酸传感器,调节mTORC1信号以响应细胞内亮氨酸水平。在亮氨酸缺乏的情况下,SAR1B通过物理靶向其激活剂GATOR2抑制mTORC1。在亮氨酸充足的条件下,SAR1B与亮氨酸结合,经历构象变化并与GATOR2分离,从而导致mTORC1激活。SAR1B–GATOR2–mTORC1信号在线虫中是保守的,并且在寿命的调节中起作用。生物信息学分析表明,SAR1B缺乏与肺癌的发生有关。SAR1B及其同源物SAR1A的沉默促进小鼠肺肿瘤的mTORC1依赖性生长。我们的结果表明,SAR1B是一种保守的亮氨酸传感器,在肺癌的发生发展中具有潜在的作用。
13 泛素化蛋白质组的重新布线决定了秀丽隐杆线虫的衰老
Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C. elegans
衰老是由细胞完整性的丧失驱动的。鉴于泛素修饰在细胞功能中的主要作用,我们在这里通过量化秀丽隐杆线虫的整个蛋白质组泛素特征来评估泛素化与衰老之间的联系。我们发现,在衰老过程中泛素化蛋白质组发生了重塑,这通过饮食限制和胰岛素信号减少等长寿模式得到了改善。值得注意的是,衰老导致泛素化的全面丧失,泛素化是由增加的去泛素酶活性触发的。因为泛素化可以标记蛋白质以供蛋白酶体识别,一个基本问题是靶向降解的缺陷是否会影响寿命。通过整合来自蠕虫和缺陷蛋白酶体的数据,我们确定了由于泛素化减少和随后的降解而随着年龄的增长而积累的蛋白酶体靶点。降低年龄失调蛋白酶体靶点的水平可延长寿命,而防止其降解则缩短寿命。在蛋白酶体靶点中,我们发现了IFB-2中间丝和RAC信号的EPS-8调节剂。虽然IFB-2水平的增加会促进肠道完整性的丧失和细菌定植,但EPS-8的上调会过度激活肌肉和神经元中的RAC,并导致肌动蛋白细胞骨架和蛋白激酶JNK的改变。总之,与年龄相关的结构和调节蛋白跨组织靶向降解的变化决定了寿命。
14 药物诱导剪接对基因治疗的调控
Regulated control of gene therapies by drug-induced splicing
到目前为止,基因治疗依赖于无法精细控制的复杂结构。在这里,我们报告了一种通用开关元件,能够在接触小分子后精确控制基因替换或基因编辑。小分子诱导剂目前在人类使用,给动物或人类口服时可生物利用,并可到达周围组织和大脑。此外,我们称之为Xon的开关系统不需要任何调节蛋白的共表达。使用Xon,受控基因替换或基因编辑机制所需元件的翻译在单剂量口服诱导剂后发生,表达的稳健性可通过药物剂量、蛋白质稳定性和重做来控制。Xon提供蛋白质表达时间控制的能力可用于细胞生物学应用和动物研究。此外,由于所用药物的口服生物利用度和安全性,Xon开关系统为改进和调整基因疗法在人类中的应用提供了前所未有的机会。
15 Prp5如何校对前mRNA分支位点的结构洞察
Structural insights into how Prp5 proofreads the pre-mRNA branch site
在前体信使RNA(前mRNA)内含子的剪接过程中,U2小核核糖核蛋白(snRNP)必须稳定整合到剪接体A复合体中,这是一个鲜为人知的多步骤过程,由死盒解旋酶Prp5促进(参考文献)。 在此过程中,U2小核RNA(snRNA)与前mRNA分支位点(U2–BS螺旋)形成RNA双链,Prp5在此阶段通过不清楚的机制对其进行校对。在这里,通过删除分支位点腺苷(BS-A)或突变肌动蛋白前体mRNA的分支位点序列,我们在A复合物形成之前直接在酿酒酵母提取物中暂停拼接体的组装。然后,我们通过低温电子显微镜确定了这种新鉴定的组装中间体的三维结构。我们的结构表明,U2–BS螺旋已在该前A复合物中形成,但尚未被显示开放构象的Hsh155蛋白质(Hsh155HEAT)的热结构域钳制。该结构进一步揭示了在形成复合物期间U1和U2 snRNP的大规模重塑/重新定位,该复合物是允许U4/U6.U5三snRNP随后结合所必需的,但该重新定位在前a复合物中被Prp5的存在所阻断。我们的数据表明,Hsh155HEAT与U2–BS螺旋凸出的BS-A结合会触发Hsh155HEAT的闭合,进而破坏Prp5结合的稳定性。因此,Prp5间接校对分支位点,如果分支位点突变阻止HSH155的重塑,则会阻碍剪接体组装。我们的数据提供了关于剪接体螺旋酶如何增强前体mRNA剪接保真度的结构见解。
16 氯胺酮对人NMDA受体作用的结构基础
Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors
氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性通道阻断剂。单次亚麻醉剂量的氯胺酮对其他抗抑郁药耐药的患者产生快速(数小时内)和持久的抗抑郁作用。氯胺酮是S-和R-氯胺酮对映体的外消旋混合物,其中S-氯胺酮异构体是更有效的抗抑郁药。在这里,我们描述了人GluN1–GluN2A和GluN1–GluN2B NMDA受体与S-氯胺酮、甘氨酸和谷氨酸复合物的冷冻电子显微镜结构。两张电子密度图均显示通道门和选择性滤过器之间的中央前庭存在S-氯胺酮结合袋。分子动力学模拟显示S-氯胺酮在结合袋内的两个不同位置之间移动。GluN2A上的两种氨基酸亮氨酸642(与GluN2B上的亮氨酸643同源)和GluN1上的天冬酰胺616被确定为与氯胺酮形成疏水和氢键相互作用的关键残基,这些残基的突变降低了氯胺酮阻断NMDA受体通道活性的效力。这些发现从结构上显示了氯胺酮如何与人类NMDA受体结合并对其起作用,并为氯胺酮类抗抑郁药的未来发展铺平了道路。
本期链接:https://www.nature.com/nature/volumes/596/issues/7871
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