本期研究

1 青藏高原冷湖天文观测点

2 偶极量子气体中的二维超固体

3 块状各向异性晶体中的鬼双曲表面极化子

4 如何通过定向键合设计二十面体准晶

5 迁移率梯度在聚合物玻璃顶部产生橡胶表面

6 实施净负碳经济

7 蒙特利尔议定书保护陆地碳汇

8 农用化学品协同作用增加蜜蜂死亡率

9 遗传洞察人类卵巢衰老的生物学机制

10 H2A.Z沉积不足与子宫平滑肌瘤的发生有关

11 内嗅皮层中3D空间的局部有序表示

12 BNT162b2 mRNA 疫苗在人类中的系统疫苗学

13 SARS-CoV-2疫苗BNT162b2的年龄相关免疫反应异质性

14 Ad26.COV2.S 对猕猴 SARS-CoV-2 B.1.351 的保护作用

15 癌症基因的计算机饱和诱变

16 BARD1读取H2A赖氨酸15泛素化以指导同源重组

17 BRCA1-BARD1核小体识别和泛素化的机制

18 血脑屏障脂质转运蛋白MFSD2A的结构与机制

封面：卵巢衰老。妇女的生殖寿命差异很大，其时间影响生育和健康老龄化。自然生育率在绝经前5-10年下降，大多数女性在40至60岁之间发生。在本周的期刊中，一个国际科学家团队阐明了这一过程背后的遗传学。研究人员分析了201323名妇女的遗传数据，确定了290个与绝经时间相关的遗传决定因素。当他们在小鼠中操纵其中两个基因Chek1和Chek2时，研究小组发现它们直接影响了生育力和生殖寿命。研究人员希望这些结果可能为延长生育能力和预防疾病提供治疗途径。

 9 遗传洞察人类卵巢衰老的生物学机制

Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing

生殖寿命对生育至关重要，并影响女性的健康老龄化，但对其潜在的生物学机制和保存方法的见解有限。在这里，我们确定了290个卵巢衰老的遗传决定因素，这些因素是使用大约200000名欧洲血统女性的自然绝经年龄正常变化（ANM）进行评估的。这些常见的等位基因与ANM的临床极端情况有关；遗传易感性最高的1%的女性与携带单基因FMR1预突变的女性具有相同的卵巢早衰风险。鉴定的基因座涉及广泛的DNA损伤应答（DDR）过程，并且包括关键DDR相关基因中的功能丧失变体。与实验模型的整合表明，这些DDR过程在整个生命过程中起作用以形成卵巢储备及其消耗速率。此外，我们证明，人类遗传学强调的DDR途径的实验操作增加了生育能力并延长了小鼠的生殖寿命。使用已鉴定的遗传变异进行因果推断分析表明，延长女性的生殖寿命可改善骨骼健康并降低2型糖尿病的风险，但会增加激素敏感性癌症的风险。这些发现提供了洞察卵巢衰老的机制，当它们发挥作用时，以及它们如何成为延长生育能力和预防疾病的治疗方法的目标。

 10 H2A.Z沉积不足与子宫平滑肌瘤的发生有关

Deficient H2A.Z deposition is associated with genesis of uterine leiomyoma

四分之一的女性患有子宫平滑肌瘤（ULs）-子宫壁的良性肿瘤，在绝经前的某个时候也称为子宫肌瘤。ULs可引起过度出血，疼痛和不孕，并且是子宫切除术的常见原因。它们通过至少三种不同的遗传驱动因子出现：MED12或FH突变，或HMGA23的基因组重排。在这里，我们创建了全基因组数据集，使用DNA，RNA，转座酶可及染色质（ATAC）测定，染色质免疫沉淀（ChIP）和原发组织的HiC染色质免疫沉淀（HiChIP）测序，以深刻了解UL的起源。我们鉴定了编码SRCAP组蛋白加载复合物6个成员的基因中的体细胞突变，并发现SRCAP成员YEATS4和ZNHIT1中的种系突变使女性易患UL。带有这些突变的肿瘤显示组蛋白变体H2A.Z的沉积不良。在ULs中，H2A.Z占有率与染色质可及性和基因表达呈正相关，与DNA甲基化呈负相关，但这些相关性在携带SRCAP复合体突变的肿瘤中较弱。在这些肿瘤中，开放的染色质出现在H2A.Z丢失的转录起始位点，这与基因的上调有关。此外，YEATS4缺陷与二价胚胎干细胞基因的异常上调有关，如先前在小鼠中所示。我们的工作描述了由H2A.Z沉积不足引起的肿瘤发生-表观遗传不稳定性的潜在机制，并表明ULs是由染色质紊乱驱动的异常分化程序产生的，该程序源自少数互斥的驱动程序突变。

 11 内嗅皮层中3D空间的局部有序表示

Locally ordered representation of 3D space in the entorhinal cortex

当动物在二维表面上导航时，当动物通过排列在平铺运动表面的六角形格子中的多个位置（射击场）时，被称为网格单元的内侧内嗅皮层（MEC）中的神经元被激活。然而，尽管我们的世界是三维的，但尚不清楚MEC如何代表3D空间。在这里，我们记录了自由飞行的蝙蝠的MEC细胞，并确定了几类空间神经元，包括3D边界细胞，3D头部方向细胞和具有多个3D发射场的神经元。这些多场神经元中的许多是3D网格单元，其相邻场由形成局部顺序的特征距离分开，但缺乏场的任何全局晶格排列。因此，尽管2D网格单元形成以局部和全局顺序为特征的全局晶格，但是3D网格单元仅显示局部顺序，从而为空间创建局部有序度量。我们将网格单元建模为从场之间的成对相互作用中出现，其在2D中产生六边形晶格并且在3D中产生局部顺序，从而使用一个统一模型描述2D和3D网格单元。总之，这些数据和模型阐明了哺乳动物大脑中3D和2D空间的神经代码之间的基本差异和相似性。

 15 癌症基因的计算机饱和诱变

In silico saturation mutagenesis of cancer genes

尽管存在良好的癌症基因目录，但鉴定驱动肿瘤类型的肿瘤发生的那些基因的特定突变仍然是一个很大程度上未解决的问题。因此，肿瘤中癌症基因中发现的大多数突变对肿瘤发生的意义不明。我们建议可以利用在数千个肿瘤自然实验中观察到的突变来测试其在个体和组织中复制的致癌潜力，以解决该问题。从这些突变中，可以计算描述每个癌症基因和组织的肿瘤发生机制的特征，并将其用于构建封装这些机制的机器学习模型。在这里，我们通过构建和验证185个基因组织特定的机器学习模型来证明该解决方案的可行性，该模型在识别驾驶员和乘客突变方面优于实验饱和诱变。模型及其对每个突变的评估被设计为可解释的，从而避免了黑匣子预测设备。使用这些模型，我们概述了癌症基因中潜在驱动突变的蓝图，并展示了突变概率在塑造观察到的驱动突变景观中的作用。这些蓝图将支持对患者中新测序的肿瘤的解释以及跨组织的癌症基因的肿瘤发生机制的研究。

 16 BARD1读取H2A赖氨酸15泛素化以指导同源重组

BARD1 reads H2A lysine 15 ubiquitination to direct homologous recombination

RNF168在DNA双链断裂（DSB）位点的蛋白质泛素化募集BRCA1和53BP1，它们分别是同源重组和非同源末端连接DSB修复途径的介质。非同源末端连接依赖于53BP1直接与H2A型组蛋白（H2AK15ub）（这是RNF168依赖性修饰）上的泛素化赖氨酸15结合，但RNF168如何促进BRCA1募集和功能仍不清楚。在这里，我们确定BRCA1相关的RING域蛋白1（BARD1）（BRCA1的专性伴侣蛋白）中的串联BRCT域相关的泛素依赖性募集基序（BUDR），通过参与H2AK15ub，将BRCA1募集到DSB。BARD1的BUDR的破坏损害同源重组并使细胞对PARP抑制和顺铂过敏。我们进一步显示BARD1通过多价相互作用结合核小体：H2AK15ub和未甲基化的H4赖氨酸20分别通过其相邻的BUDR和锚蛋白重复结构域协调结合，提供对复制染色质中DNA损伤的高亲和力识别，并促进BRCA1-BARD1复合物的同源重组活性。最后，我们的遗传上位性实验证实，删除RNF168或53BP1后，可以完全缓解对BARD1染色质结合活性的需求。因此，我们的研究结果表明，通过检测DNA损伤依赖性和复制后组蛋白翻译后修饰状态，BRCA1-BARD1复合物协调53BP1通路的拮抗作用，促进同源重组，为DSB修复通路的选择管理建立了一个简单的范式。

 17 BRCA1-BARD1核小体识别和泛素化的机制

Mechanisms of BRCA1–BARD1 nucleosome recognition and ubiquitylation

BRCA1-BARD1肿瘤抑制基因是一种E3泛素连接酶，通过同源重组修复DNA双链断裂所必需的。BRCA1-BARD1复合物定位于DNA复制后受损的染色质上，催化组蛋白H2A和其他细胞靶点的泛素化。募集双链断裂和BRCA1-BARD1靶标识别的分子基础仍然未知。在这里，我们使用低温电子显微镜显示BARD1中的锚蛋白重复序列​​和串联BRCT结构域采用紧密折叠并与附着于H2A氨基末端K13或K15的核小体组蛋白，DNA和单泛素结合，这两种信号已知特异于双链断裂。我们进一步显示BRCA1-BARD1中的RING结构域以动态构象将E2泛素缀合酶定向在核小体顶部，引发泛素转移至H2A和变体H2AX的柔性羧基末端尾部。我们的工作揭示了一种调控串扰，其中BRCA1-BARD1在H2A N末端识别单泛素会阻止多泛素链的形成，并协同促进H2A C末端的泛素化。这些发现阐明了BRCA1-BARD1染色质募集和泛素化特异性的机制，突出了BARD1在这两个过程中的关键功能，并解释了BRCA1-BARD1如何通过反对复制后染色质中的DNA修复蛋白53BP1来促进同源重组。这些数据提供了评估BARD1变体的结构框架，并有助于鉴定驱动癌症发展的突变。

 18 血脑屏障脂质转运蛋白MFSD2A的结构与机制

Structure and mechanism of blood–brain-barrier lipid transporter MFSD2A

MFSD2A是一种钠依赖性溶血磷脂酰胆碱同向转运蛋白，负责将二十二碳六烯酸摄入大脑，这对大脑的发育和表现至关重要。影响MFSD2A的突变会导致小头畸形综合征。MFSD2A转运脂质的能力也是其作为转胞吞抑制剂调节血脑屏障功能的关键机制。因此，MFSD2A代表了调节药物递送的血脑屏障通透性的有吸引力的靶标。在这里，我们报告鼠标MFSD2A的低温电子显微镜结构。我们的结构定义了这种重要转运蛋白的结构，揭示了其独特的细胞外结构域并揭示了其底物结合腔。该结构与我们的功能研究和分子动力学模拟一起确定了一个保守的钠结合位点，揭示了潜在的脂质进入途径，并有助于合理化构成小头畸形综合征的MFSD2A突变。这些结果揭示了MFSD2A的关键脂质转运功能，并提供了一个框架来帮助设计用于治疗目的的特定调节剂。

 本期链接：https://www.nature.com/nature/volumes/596/issues/7872