本期研究

1 快速射电暴中低至 120 兆赫的色周期活动

2 强相互作用费米气体中的通用对极化子

3 由 LC 电路介导的俘获质子的交感冷却

4 单晶、大面积、无折叠单层石墨烯

5 可充电 Na/Cl 2和 Li/Cl 2电池

6 液态水中超快氢键强化的直接观察

7 非洲热带山地森林的高地上碳储量

8 来自华莱士的中全新世狩猎采集者的基因组

9 选择公民议会的公平算法

10 催产素神经元使母性行为的社会传递成为可能

11 共翻译脯氨酰羟基化对黄病毒生物发生至关重要

12 疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症中的抗体表位

13 STING 信号的强直启动促进介导 Niemann-Pick 病 C 型

14 循环癌症持续细胞来自具有不同程序的谱系

15 使用 AlphaFold 进行高度准确的蛋白质结构预测

16 人类蛋白质组的高度准确的蛋白质结构预测

17 DNA碱基的DarT ADP-核糖基化的分子基础

18 分辨率为 3.1 Å 的全长四膜虫核酶的冷冻电镜结构

封面：蛋白质对生命至关重要，了解它们的 3D 结构是了解其功能的关键。迄今为止，只有 17% 的人类蛋白质组被实验确定的结构所覆盖。本周刊中的两篇论文极大地扩展了我们对蛋白质结构的理解。谷歌位于伦敦的姊妹公司 DeepMind 的研究人员展示了他们的 AlphaFold 神经网络的最新版本。使用由蛋白质物理和几何学的直觉提供信息的全新架构，它可以进行高度准确的结构预测，并在去年 12 月的第 14 次蛋白质结构预测技术关键评估中被认为是解决长期存在的蛋白质结构问题的方法预言。该团队将 AlphaFold 应用于 20,296 种蛋白质，占人类蛋白质组的 98.5%。这些预测是与欧洲生物信息学研究所合作免费提供的，以及对长人类蛋白质和其他 20 种模式生物的额外预测。

 10 催产素神经元使母性行为的社会传递成为可能

Oxytocin neurons enable social transmission of maternal behaviour

包括非亲生父母在内的母亲照顾对后代的生存很重要。催产素由下丘脑室旁核（PVN）释放，是一种重要的母体激素。在小鼠中，催产素使听觉皮层具有神经可塑性，用于母体识别幼崽痛苦。然而，尚不清楚最初的父母经验如何促进下丘脑信号传导和皮质可塑性以获得可靠的孕产妇护理。在这里，我们不断监测与经验丰富的母亲和垃圾共同饲养的雌性处女小鼠的行为。这种记录方法与原始PVN的神经记录同步，包括催产素神经元。这些细胞被激活，因为有经验的母亲招募处女进行产妇护理，这些母亲将处女射入巢中并证明了幼崽的取回。处女视觉观察母体检索，激活PVN催产素神经元并促进异种养育。因此，啮齿动物可以通过社会传播获得母性行为，提供通过内源性催产素使成年护理人员的大脑适应婴儿需求的机制。

 11 共翻译脯氨酰羟基化对黄病毒生物发生至关重要

Cotranslational prolyl hydroxylation is essential for flavivirus biogenesis

病毒病原体是全球公共卫生的持续威胁。分析它们对宿主生物合成途径的依赖性可以导致有效的抗病毒治疗。在这里，我们将多核糖体的蛋白质组学分析与功能基因组学和药理学干预相结合，以确定肠道病毒和黄病毒如何重塑宿主多核糖体以合成病毒蛋白并禁用宿主蛋白的产生。我们发现脊髓灰质炎，登革热或寨卡病毒感染显着改变多核糖体组成，而核心核糖体化学计量没有重大变化。这些病毒使用不同的策略从多核糖体中驱逐一组共同的翻译起始和RNA监测因子，同时招募病毒生物发生特别需要的宿主机器。针对这些专门的病毒多核糖体可以为抗病毒干预提供一种新方法。例如，我们发现寨卡病毒和登革热都使用胶原蛋白脯氨酸羟基化机制介导病毒多蛋白中保守脯氨酸残基的共翻译修饰。脯氨酸羟基化的遗传或药理学抑制损害新生病毒多蛋白折叠并诱导其聚集和降解。值得注意的是，这些干预措施可防止病毒多核糖体重塑和降低病毒产量。我们的发现描述了病毒-宿主界面上多核糖体专业化的模块化性质，并建立了确定选择性抗病毒干预目标的强大策略。

 12 疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症中的抗体表位

Antibody epitopes in vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopaenia

疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症（VITT）是COVID-19腺病毒载体疫苗的罕见副作用。VITT类似于肝素诱导的血小板减少症（HIT），因为它与针对血小板因子的血小板活化抗体相关（PF4）；然而，VITT患者在不接触肝素的情况下发生血小板减少症和血栓形成。在这里，我们试图确定来自VITT患者的抗体在PF4上的结合位点。使用丙氨酸扫描诱变，我们发现来自VITT患者（n=5）的抗PF4抗体的结合限于PF4上的8个表面氨基酸，所有这些都位于肝素结合位点内，并且结合被肝素抑制。相比之下，来自HIT患者（n=10）的抗体与对应于PF4上两个不同位点的氨基酸结合。生物层干涉测量实验还显示，与命中的抗PF4抗体相比，VITT抗PF4抗体对PF4和PF4-肝素复合物的结合反应更强，尽管解离速率相似。我们的数据表明，VITT抗体可以通过与PF4上的相似位点结合来模拟肝素的作用；这使得PF4四聚体聚集并形成免疫复合物，进而导致Fcγ受体IIa（FcγRIIa）；也称为CD32a）依赖性血小板活化。这些结果为VITT抗体诱导的血小板活化提供了解释，这可能导致血栓形成。

 13 STING 信号的强直启动促进介导 Niemann-Pick 病 C 型

Tonic prime-boost of STING signalling mediates Niemann–Pick disease type C

STING激活的典型模式是通过结合DNA传感器环GMP-AMP合成酶（cGAS）产生的环二核苷酸2′3′-环GMP-AMP（cGAMP），该酶对微生物感染和自体免疫性疾病的天然免疫反应具有重要意义。独立于cGAS的STING激活模式知之甚少。在这里，通过时空分辨的邻近标记屏幕，然后进行定量蛋白质组学，我们确定了溶酶体膜蛋白Niemann–Pick C1型（NPC1）是STING贩运中的辅助因子。NPC1与STING相互作用并将其募集到溶酶体中以在人和小鼠细胞中降解。值得注意的是，我们发现通过将STING物理链接或“绑定”到SREBP2交易来敲除Npc1“引发”STING信号。NPC1蛋白的丢失还通过阻止溶酶体降解来“增强”STING信号传导。Npc1中严重的神经系统疾病需要STING信号的启动和增强−/− 老鼠。Sting1（编码STING的基因）或Irf3的删除，而不是Cgas的删除，显著降低了小胶质细胞的激活，减轻了Npc1小脑浦肯野神经元的丢失−/− 小鼠，导致运动功能改善。我们的研究确定了影响神经病理学的cGAS和cGAMP独立的STING激活模式，并为C型尼曼-匹克病的治疗提供了治疗靶标。

 14 循环癌症持续细胞来自具有不同程序的谱系

Cycling cancer persister cells arise from lineages with distinct programs

非遗传机制最近已成为癌症治疗失败的重要驱动因素，其中一些癌细胞可响应治疗进入可逆的耐药持续状态。尽管大多数癌症持续存在者在药物存在下仍然停滞，但在组成型药物治疗下，罕见的亚组可以重新进入细胞周期。关于使癌症持续存在者在药物存在下维持增殖能力的非遗传机制知之甚少。为了研究这种罕见的，短暂抗性的，增殖性持久性群体，我们开发了西瓜，一种高复杂度表达的条形码慢病毒文库，用于同时追踪每个细胞的克隆起源以及增殖和转录状态。在这里，我们显示循环和非循环持久性来自具有不同转录和代谢程序的不同细胞谱系。抗氧化基因程序的上调和脂肪酸氧化的代谢转变与多种癌症类型的持续增殖能力相关。阻碍氧化应激或代谢重编程会改变循环持留者的比例。在人类肿瘤中，响应于多种靶向治疗，与循环持久性相关的程序在最小残留疾病中被诱导。西瓜系统能够识别在药物压力下优先增殖的稀有持留谱系，从而暴露出新的脆弱性，可以针对延迟甚至预防疾病复发。

 15 使用 AlphaFold 进行高度准确的蛋白质结构预测

Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold

蛋白质对生命至关重要，了解它们的结构可以促进对其功能的机械理解。通过大量的实验工作，已经确定了大约100000种独特蛋白质的结构，但这只占数十亿已知蛋白质序列的一小部分。结构覆盖率在数月至数年的时间里一直存在。确定单一蛋白质结构所需的艰苦努力。需要准确的计算方法来解决这一差距并实现大规模的结构生物信息学。仅基于其氨基酸序列预测蛋白质将采用的三维结构-“蛋白质折叠问题”的结构预测组件-50多年来一直是一个重要的开放研究问题。尽管最近取得了进展，但现有方法远远低于原子精度，特别是当没有可用的同源结构时。在这里，我们提供了第一种计算方法，即使在未知相似结构的情况下，也可以以原子精度定期预测蛋白质结构。我们在具有挑战性的第14次蛋白质结构预测关键评估（CASP14）中验证了我们基于神经网络的模型AlphaFold的完全重新设计版本，证明了在大多数情况下与实验结构竞争的准确性，并且大大优于其他方法。支持最新版本的AlphaFold是一种新颖的机器学习方法，它将有关蛋白质结构的物理和生物学知识，利用多序列比对，整合到深度学习算法的设计中。

 16 人类蛋白质组的高度准确的蛋白质结构预测

Highly accurate protein structure prediction for the human proteome

蛋白质结构可以提供宝贵的信息，既可用于推理生物过程，也可用于基于结构的药物开发或靶向诱变等干预措施。经过几十年的努力，人类蛋白质序列中总残基的17%被实验确定的结构覆盖。在这里，我们通过应用最先进的机器学习方法AlphaFold显着扩展了蛋白质组的结构覆盖范围，其规模几乎覆盖了整个人类蛋白质组（98.5%的人类蛋白质）。结果数据集覆盖了58%的残基，并具有可靠的预测，其中一个子集（占所有残基的36%）具有很高的置信度。我们介绍了基于AlphaFold模型开发的几个度量标准，并使用它们来解释数据集，识别强大的多域预测以及可能无序的区域。最后，我们提供一些案例研究来说明如何使用高质量的预测来产生生物学假设。我们正在向社区免费提供预测，并预计常规的大规模和高精度结构预测将成为一个重要工具，可以从结构角度解决新问题。

 17 DNA碱基的DarT ADP-核糖基化的分子基础

Molecular basis for DarT ADP-ribosylation of a DNA base

ADP-核糖基转移酶使用NAD+催化底物ADP-核糖基化，从而调节细胞途径或促成毒素介导的细菌致病性。可逆ADP-核糖基化传统上被认为是蛋白质特异性修饰，但最近体外研究表明核酸作为靶标。在这里，我们提供的证据表明，胸苷碱基上DNA的特异性，可逆性ADP-核糖基化是通过DarT-DarG毒素-抗毒素系统在纤维素中发生的，该系统存在于多种细菌中（包括全球病原体，例如结核分枝杆菌，肠致病性大肠杆菌和铜绿假单胞菌）。我们报道了DarT的结构，其将该蛋白质鉴定为PARP家族的不同成员。我们在无配体和反应前和反应后状态下提供了这种酶的一组高分辨率结构，揭示了一种特殊的催化机制，包括扩展经典ADP-核糖基转移酶工具包的关键活性位点精氨酸。与PARP-HPF1（一种成熟的DNA修复蛋白ADP-核糖基化复合物）的比较，提供了关于DarT类ADP-核糖基转移酶如何进化成特定DNA修饰酶的见解。总之，我们的结构和机制数据提供了该PARP家族成员的细节，并有助于对核酸的ADP-核糖基化的基本理解。我们还表明，由DarG抗毒素逆转的胸腺嘧啶连接的ADP-核糖-DNA加合物（作为非经典DNA修复因子起作用）不仅用于靶向DNA损伤以诱导毒性，而且还用作细胞过程的信号传导策略。使用M。以结核病为例，我们表明DarT-DarG在染色体复制起点通过DNA的ADP-核糖基化调节生长。

 本期链接：https://www.nature.com/nature/volumes/596/issues/7873