本期研究

1 产前母体感染促进后代的组织特异性免疫和炎症

2 小鼠小脑细胞中顺式调控元件的发育和进化动力学

3 RNA 编辑限制过度活跃的纤毛激酶

4 嵌合刺突 mRNA 疫苗可保护小鼠免受沙贝科病毒攻击

5 鉴定在蛋白酶体组装过程中监测失败的质量控制因素

6 饱和杂环的光介导环收缩

7 CeRh 2 As 2超导态内的场致跃迁

8 具有键合各向异性和失配性的模块化无机材料中的低热导率

9 用于皮肤电子产品的高导电性和弹性纳米膜

10 新生代海洋生态系统功能冗余与温度的正相关关系

11 群体测序数据揭示了人类生殖系突变过程的概要

12 日照在间冰期末期引发大西洋环流突然减弱

13 肠球菌肽聚糖重塑促进检查点抑制剂癌症免疫治疗

14 RNA结构的几何深度学习

封面：覆盖人工智能算法从错误形状的海洋中选择RNA分子的三维形状。计算预测RNA折叠成的结构是特别重要和特别困难的，因为已知的结构很少。尽管缺乏数据，但机器学习的成功为理解和设计包括药物在内的各种分子打开了大门

1 产前母体感染促进后代的组织特异性免疫和炎症

Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring

面对微生物暴露，免疫系统已经发展。在不同发育阶段经历的母体感染如何影响后代免疫系统仍然知之甚少。在这里，我们表明，在怀孕期间，母亲限制性感染可能对后代免疫力产生永久性和组织特异性影响。从机制上讲，响应感染产生的母体白细胞介素-6可直接对胎儿肠上皮干细胞施加表观遗传变化，导致对肠道免疫稳态的长期影响。结果，先前感染的大坝的后代对肠道感染产生增强的保护性免疫并且在结肠炎的情况下增加炎症。因此，胎儿可以采用母体感染来促进长期的组织特异性健康，这种现象可能以易患炎性疾病为代价。

2 小鼠小脑细胞中顺式调控元件的发育和进化动力学

Developmental and evolutionary dynamics of cis-regulatory elements in mouse cerebellar cells

器官发育由细胞和时间特异性基因调控网络协调。在这项研究中，我们调查了从早期神经发生到成年小鼠小脑发育的调控基础。通过获得跨越11个阶段的~90000个细胞的snATAC-seq（使用测序的转座酶可及染色质的单核测定）谱，我们绘制了小脑细胞类型并鉴定了候选顺式调节元件（CRE）。我们检测到祖细胞之间广泛的时空异质性和分化过程中小脑神经元调节程序的逐渐分歧。脊椎动物基因组和snATAC-seq谱的比较∼来自有袋负鼠的20000个小脑细胞显示出在发育和分化过程中CRE保守性的共同降低以及细胞类型之间约束的差异。我们的工作描述了小脑细胞中基因调控的发展和进化动力学，并提供了对哺乳动物器官发育的见解。

3 RNA 编辑限制过度活跃的纤毛激酶

RNA editing restricts hyperactive ciliary kinases

蛋白激酶活性必须精确调节，但细胞如何控制高活性激酶仍不清楚。在这项研究中，我们在秀丽隐杆线虫中产生了组成型活性丝裂原活化蛋白激酶DYF-5（DYF-5CA），其破坏了感觉纤毛。遗传抑制筛选鉴定出ADR-2（一种RNA腺苷脱氨酶）的突变拯救了dyf-5CA的睫状表型。我们发现dyf-5CA动物异常转录与dyf-5CA信使RNA（mRNA）配对形成双链RNA的反义RNA，募集ADR-2以异位编辑该区域。RNA编辑损害dyf-5CA mRNA剪接，并且所得的内含子保留阻断dyf-5CA蛋白翻译并激活无义介导的dyf-5CA mRNA衰变。激酶RNA编辑需要激酶活动过度。类似的依赖RNA编辑的反馈调节限制了其他睫状激酶NEKL-4/NEK10和DYF-18/CCRK，这表明激酶调节的基础是广泛的机制。

4 嵌合刺突 mRNA 疫苗可保护小鼠免受沙贝科病毒攻击

Chimeric spike mRNA vaccines protect against Sarbecovirus challenge in mice

2003年出现严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和2019年出现SARS-CoV-2，这突出表明需要针对更广泛的Sarbecovirus亚属制定通用疫苗接种策略。使用嵌合尖峰设计，我们展示了针对脆弱的SARS-CoV，SARS-CoV-2，SARS-CoV-2 B.1.351，蝙蝠CoV（Bt-CoV）RsSHC014和异源Bt-CoV WIV-1的攻击的保护老年老鼠。嵌合尖峰信使RNA（mRNA）诱导高水平的针对高风险Sarbecoviruses的广泛保护性中和抗体。相比之下，SARS-CoV-2 mRNA疫苗接种不仅显示针对异源Sarbecoviruses的中和滴度显着降低，而且小鼠中的SARS-CoV和WIV-1攻击导致突破性感染。嵌合刺突mRNA疫苗有效地中和了D614G，mink cluster five以及英国B.1.1.7和南非B.1.351所关注的变体。因此，多重嵌合尖峰可以预防具有大流行潜力的SARS样人畜共患冠状病毒感染。

5 鉴定在蛋白酶体组装过程中监测失败的质量控制因素

Identification of a quality-control factor that monitors failures during proteasome assembly

在真核细胞中，所有蛋白质的一半在多蛋白复合物中起亚基的作用。亚基的不平衡合成导致未组装的中间体必须被降解以使细胞毒性最小化。在这里，我们发现过量的PSMC5（蛋白酶体碱基的一个亚基）被HERC1泛素连接酶在哺乳动物细胞中降解。HERC1通过其同源装配伴侣PAAF1鉴定未装配的PSMC5。由于PAAF1仅在组装后解离，因此HERC1也可以参与以后的组装中间体，例如PSMC4-PSMC5-PAAF1复合体。导致小鼠神经变性的HERC1错义突变体在PSMC5-PAAF1复合物的识别和泛素化中受损。因此，蛋白酶体装配因子可以充当泛素连接酶的衔接子，以促进消除未装配的中间体并维持蛋白质稳态。

11 群体测序数据揭示了人类生殖系突变过程的概要

Population sequencing data reveal a compendium of mutational processes in the human germ line

人类种系突变的生物学机制仍然未知。我们使用体积正则化的非负矩阵分解来统计分解沿着基因组的突变率和谱的变化。对测序数据集（TOPMed）的分析揭示了九个过程，这些过程解释了基因座之间突变特性的变化。我们为其中七个过程提供生物学解释。我们将一个过程与庞大的DNA损伤相关联，这些损伤在转录和复制方面不对称地解析。两个过程分别跟踪复制叉和复制时序的方向。我们确定主要作用于调控区域的活性去甲基化的诱变效应和长散布的核元件的诱变效应。我们从群体测序数据中定位特定于卵母细胞的诱变过程。该过程似乎在转录上不对称。

13 肠球菌肽聚糖重塑促进检查点抑制剂癌症免疫治疗

Enterococcus peptidoglycan remodeling promotes checkpoint inhibitor cancer immunotherapy

癌症免疫疗法的抗肿瘤功效可与肠道微生物组内某些细菌物种的存在相关。然而，影响宿主对免疫疗法反应的许多分子机制仍然难以捉摸。在这项研究中，我们显示细菌属肠球菌成员改善小鼠肿瘤模型中的检查点抑制剂免疫疗法。活性肠球菌表达并分泌产生免疫活性鼠肽的NlpC/p60肽聚糖水解酶SagA的直向同源物。SagA在非保护性大肠杆菌中的表达。粪便足以促进免疫治疗反应，其活性需要肽聚糖传感器NOD2。值得注意的是，SagA工程益生菌或合成鼠肽也增强了抗PD-L1抗肿瘤功效。总之，我们的数据表明，具有专门的肽聚糖重塑活性和基于鼠肽的疗法的微生物群物种可以增强癌症免疫疗法，并且可以用作下一代佐剂。

14 RNA结构的几何深度学习

Geometric deep learning of RNA structure

RNA分子采用三维结构，这对其功能至关重要，并且对药物发现感兴趣。然而，很少有RNA结构是已知的，并且计算预测它们已被证明是具有挑战性的。我们引入了一种机器学习方法，尽管只使用18种已知的RNA结构进行训练，但能够在不假设其定义特征的情况下识别准确的结构模型。由此产生的评分函数，原子旋转等效评分器（ARES），大大优于以前的方法，并始终在社区范围的盲RNA结构预测挑战中产生最佳结果。通过甚至从少量数据中有效学习，我们的方法克服了标准深度神经网络的主要限制。因为它仅使用原子坐标作为输入并且不包含RNA特异性信息，所以该方法适用于结构生物学，化学，材料科学等领域的各种问题。

https://science.sciencemag.org/content/373/6558