一种工程病毒蛋白增强了小鼠T细胞的抗癌功能，提示了一种改进免疫疗法的新策略。

免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体-T细胞疗法，能够增强患者自身免疫细胞的抗癌能力，彻底改变了癌症的治疗。然而，长时间暴露于肿瘤抗原仍然会导致T细胞衰竭，其特征是功能下降和自我更新能力下降。

1.这阻碍了T细胞的持续攻击，并降低了利用这些细胞的免疫疗法的有效性。因此，科学家们一直在研究如何“解除”肿瘤相关T细胞的衰竭。

现在，研究人员设计了一种蛋白质，可以降低衰竭相关基因的表达，并增强肿瘤内T细胞的存活率。

2.他们的研究结果发表在《科学免疫学》杂志上，重点介绍了一种重新连接细胞毒性T细胞(CTL)信号并增强抗肿瘤免疫的方法。

该研究团队由密歇根大学免疫学家亚当·考特尼 (Adam Courtney) 领导，他们从感染灵长类动物的疱疹病毒（HVS）中汲取灵感，这种病毒会劫持其淋巴细胞中的信号通路进行繁殖。HVS 表达酪氨酸激酶相互作用蛋白 (TIP)，该蛋白会募集一种名为淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶 (LCK) 的 T 细胞酶，从而引发信号级联反应，导致 T 细胞复制并最终转化为癌细胞。

3.考特尼和他的团队试图利用 TIP 的这一特性来刺激 T 细胞，同时又不干扰其功能。他们获得了 TIP 变体，这些变体包含负责与 LCK 结合但不影响 T 细胞活性的区域。用这些工程蛋白处理培养的 T 细胞不会对 T 细胞功能产生不利影响，但会诱导 LCK 酶活性。

从这些工程蛋白中，研究人员发现了一种能够募集LCK来激活信号转导和转录激活因子5 (STAT5) 的蛋白，而STAT5在T细胞稳态和扩增中起着至关重要的作用。

4.他们将这种蛋白命名为aSTAT5。为了检验aSTAT5是否能够维持CTL的细胞毒能力，研究人员将经aSTAT5处理的T细胞与结肠癌细胞一起培养。癌细胞死亡增加表明aSTAT5可以维持CTL的功能。重要的是，肿瘤微环境会消耗STAT5激活的促存活细胞因子，这表明aSTAT5可以用来增强T细胞的抗癌特性。

5.Courtney和他的团队随后通过从荷瘤小鼠中分离T细胞，用aSTAT5处理这些细胞，然后将这些细胞注射回小鼠体内，在体内验证了这一结果。他们监测了肿瘤，发现与未经处理的T细胞相比，经aSTAT5处理的T细胞的过继转移延缓了肿瘤的生长。比较接受对照组和aSTAT-5处理组T细胞的小鼠的T细胞群，结果显示后者T细胞的持久性、活化程度和细胞因子产生均有所提高。

最后，研究人员探究了aSTAT5促进肿瘤中CTL存活和功能的机制。对接受aSTAT5处理细胞过继性T细胞疗法的小鼠进行肿瘤浸润性CTL的单细胞RNA测序显示，与T细胞衰竭相关的基因表达降低。此外，aSTAT5维持了这些细胞中促存活基因的表达。

研究人员表示，他们的研究结果表明STAT5是肿瘤T细胞衰竭的重要介质。他们假设，将STAT5激活与CAR-T疗法等疗法相结合可能是一种有效的免疫治疗策略。然而，研究人员提醒，这种方法在人体中的有效性和安全性仍有待确定。

原文链接：https://www.the-scientist.com/meet-the-modular-incubator-chamber-a-controlled-environment-for-physioxic-cell-culture-3-72889