本期研究

1. 测量吸积热点的密度结构

2. 强相互作用偶极自旋系综中的涌现流体动力学

3. 分子忆阻器内的决策树

4. 高性能编织锂离子纤维电池的可扩展生产

5. 为无环烯基腈合成裂解芳烃环

6. 铵阳离子的对映选择性合成

7. 昆虫对全球森林枯木分解的贡献

8. 海马尖波纹波的代谢功能

9. 定量谱系分析确定了肝-胰-胆祖细胞生态位

10. APRIL 通过与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合来限制动脉粥样硬化

11. SARS-CoV-2 RBD 抗体可最大限度地提高广度和抗逃逸能力

12. 人单克隆抗体广泛的 sarbecovirus 中和

13. cGAS 样受体在果蝇中感知 RNA 并控制 3'2'-cGAMP 信号

14. 两种 cGAS 样受体在果蝇中诱导抗病毒免疫

15. 脑膜瘤临床适用的综合分子分类

16. 昆虫嗅觉受体中气味识别的结构基础

17. DAXX 代表了一种新型的蛋白质折叠促进剂

封面：以甲虫Megalodacne fasciata 为特色，这是许多有助于森林枯木分解的昆虫物种之一——这一过程会释放大量碳。在本周的一期中，Sebastian Seibold 和他的同事深入探讨了昆虫对这一过程的贡献究竟有多大。研究人员在 6 大洲的 55 个森林地点进行了实地试验，发现昆虫在热带森林中加速分解，而对温带和北方森林影响不大。该团队估计，全球枯木释放出约 100 亿吨碳，昆虫的净效应约占总量的 29%。

8. 海马尖波纹波的代谢功能

A metabolic function of the hippocampal sharp wave-ripple

海马先前已经被证实具有认知和内分泌功能。我们同时测量了自由行为大鼠体内海马体的电生理活动和间质葡萄糖浓度，以确定可能将海马体的这些不同功能联系起来的活动模式。在这里，我们报告从海马体记录的锐波涟漪簇可靠地预测了大约 10 分钟内外周葡萄糖浓度的下降。这种相关性不依赖于昼夜节律、超节律或膳食触发的波动，可以通过海马体（但不是顶叶皮层）中的光遗传学诱导的涟漪来模拟，并且通过药物遗传学抑制侧隔的活动减弱到偶然水平，这是海马体和下丘脑之间的主要管道。

9. 定量谱系分析确定了肝-胰-胆祖细胞生态位

Quantitative lineage analysis identifies a hepato-pancreato-biliary progenitor niche

已基于单细胞的研究显示在干细胞和祖隔间广阔细胞异质性，这表明连续分化的轨迹与器官期间，在谱系定型和显着的程度的可塑性的各种状态的细胞混杂。肝-胰-胆器官系统依赖于一个小的内胚层祖室，它产生了各种不同的成体组织，包括肝脏、胰腺、胆囊和肝外胆管。小鼠胚胎中各种发育信号的实验操作强调了该胚胎领域重要的细胞可塑性。这反映在人类遗传综合征以及以肝脏、胰腺和胆囊中的多器官表型为特征的先天性畸形的存在上。然而，导致内胚层祖细胞区室分离成肝、胆和胰腺结构的精确谱系层次和事件序列尚未确定。在这里，我们将计算建模方法与遗传谱系追踪相结合，以准确重建肝-胰-胆谱系树。我们表明，多能祖细胞亚群持续存在于胰胆器官的雏形中，不仅为胰腺和胆囊提供细胞，还为肝脏提供细胞。此外，使用单细胞 RNA 测序和功能实验，我们定义了一个专门的生态位，在开发过程中长时间支持该亚群处于多能状态。

10. APRIL 通过与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合来限制动脉粥样硬化

APRIL limits atherosclerosis by binding to heparan sulfate proteoglycans

动脉粥样硬化性心血管疾病会导致心脏病发作和中风，这是世界范围内导致死亡的主要原因。当低密度脂蛋白与硫酸乙酰肝素蛋白多糖 (HSPG) 结合并被困在大中型动脉的内皮下空间中时，动脉粥样硬化斑块的形成就开始了，从而导致慢性炎症和动脉壁重塑。增殖诱导配体 (APRIL) 是一种与 HSPG 结合的细胞因子，但这种相互作用的生理学在很大程度上是未知的。在这里，我们表明基因消融或抗体介导的 APRIL 消耗会加剧小鼠的动脉粥样硬化。从机制上讲，我们证明 APRIL 通过与硫酸乙酰肝素蛋白多糖 2 (HSPG2) 的硫酸乙酰肝素链结合来提供动脉粥样硬化保护，这限制了低密度脂蛋白的保留、巨噬细胞的积累和坏死核心的形成。事实上，在表达硫酸乙酰肝素缺陷型 HSPG2 的小鼠中抗体介导的 APRIL 消耗对动脉粥样硬化的发展没有影响。使用促进 APRIL 与 HSPG 结合的特异性抗 APRIL 抗体进行治疗可减少实验性动脉粥样硬化。此外，一种与 HSPG 结合的人类 APRIL 蛋白的血清水平，我们将其称为非规范 APRIL (nc-APRIL)，与传统危险因素无关，与动脉粥样硬化患者的长期心血管死亡率相关。我们的数据揭示了 APRIL 的特性，这些特性对血管稳态具有广泛的病理生理学意义。

13. cGAS 样受体在果蝇中感知 RNA 并控制 3'2'-cGAMP 信号

cGAS-like receptors sense RNA and control 3′2′-cGAMP signalling in Drosophila

环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 是一种胞质 DNA 传感器，可产生第二信使 cG[2'-5']pA[3'-5']p (2'3'-cGAMP) 并控制先天免疫的激活哺乳动物细胞。动物基因组通常编码与 cGAS具有预测同源性的多种蛋白质。，但这些未表征的酶的功能尚不清楚。在这里，我们表明 cGAS 样受体 (cGLR) 是先天免疫传感器，能够识别不同的分子模式并催化不同核苷酸第二信使信号的合成。人类和昆虫 cGLR 的晶体结构揭示了与 cGAS 共享的核苷酸转移酶信号核心，以及经过显着插入和缺失修饰的多样化初级配体结合表面。我们证明 cGLRs 的表面重塑能够改变配体特异性，并使用正向生化筛选将 cGLR1 识别为模式生物黑腹果蝇中的双链 RNA 传感器。我们表明 RNA 识别激活果蝇cGLR1 合成新产品 cG[3'-5']pA[2'-5']p (3'2'-cGAMP)。与 3'2'-cGAMP 复合的果蝇干扰素基因刺激物 (dSTING)的晶体结构解释了选择性异构体识别，并且 3'2'-cGAMP 在体内诱导增强的抗病毒状态，以防止病毒感染。与病原体免疫中 Toll 样受体的辐射相似，我们的结果将 cGLR 确立为一个多样化的后生动物模式识别受体家族。

14. 两种 cGAS 样受体在果蝇中诱导抗病毒免疫

Two cGAS-like receptors induce antiviral immunity in Drosophila

在哺乳动物中，环 GMP-AMP (cGAMP) 合酶 (cGAS) 响应胞质 DNA 产生环状二核苷酸 2'3'-cGAMP，这会触发抗病毒免疫反应。CGAS属于一个大家族的CGAS / DNCV状核苷酸基转移酶，其存在于原核生物和真核生物。在细菌中，这些酶合成的范围内的环状寡核苷酸和最近出现了噬菌体感染的重要调节剂。在这里，我们确定了昆虫果蝇中的两种 cGAS 样受体 (cGLR)。我们表明 cGLR1 和 cGLR2 激活了依赖于 Sting 和 NF-κB 的抗病毒免疫，以响应 RNA 或 DNA 病毒的感染。cGLR1 被双链 RNA 激活以产生环状二核苷酸 3'2'-cGAMP，而 cGLR2 产生 2'3'-cGAMP 和 3'2'-cGAMP 的组合以响应尚未确定的刺激。我们的数据将 cGAS 确立为受体家族的创始成员，这些受体可感知不同类型的核酸并通过产生超过 2'3'-cGAMP 的环状二核苷酸来触发免疫。

15. 脑膜瘤临床适用的综合分子分类

A clinically applicable integrative molecular classification of meningiomas

脑膜瘤是成人中最常见的原发性颅内肿瘤。由于没有有效的药物疗法，出现症状的患者通常接受手术治疗。世界卫生组织对肿瘤的组织病理学分级和手术切除范围（辛普森分级）与疾病的复发有关；然而，它们并不能准确反映所有脑膜瘤的临床表现。需要可靠地反映肿瘤行为并为治疗提供信息的脑膜瘤的分子分类。在这里，我们通过在统一分析中结合 DNA 体细胞拷贝数畸变、DNA 体细胞点突变、DNA 甲基化和信使 RNA 丰度，介绍了脑膜瘤的四个共有分子组。与现有的分类方案相比，这些分子组更准确地预测了临床结果。每个分子群都表现出独特的原型生物学（免疫原性、良性 NF2野生型、代谢亢进和增殖），告知治疗选择。蛋白质基因组学表征增强了新定义的分子群的稳健性，并发现了我们使用免疫组织化学验证的高度丰富和群特异性的蛋白质靶标。单细胞 RNA 测序揭示了脑膜瘤的个体间差异以及肿瘤细胞内在表达程序的差异，这些差异反映了所识别分子群的生物学特性。

16. 昆虫嗅觉受体中气味识别的结构基础

The structural basis of odorant recognition in insect olfactory receptors

嗅觉系统必须检测和区分种类繁多的气味。为了应对这一挑战抗衡，品种多样收敛在其中气味身份是通过嗅觉受体的大家族的组合激活编码的共同战略，从而使受体的数量有限，检测一个巨大的化学世界。在这里，我们提供了关于个体嗅觉受体如何灵活识别不同气味的结构和机制见解。我们展示了来自跳跃的猪鬃Machilis hrabei的嗅觉受体Mh OR5组装为具有广泛化学调谐的同四聚体气味门控离子通道。使用低温电子显微镜，我们阐明了Mh OR5 在多个门控状态下的结构，单独和与其两种激动剂（气味丁香酚和驱虫剂避蚊胺）复合。两种配体通过位于每个亚基跨膜区域的相同几何简单结合口袋内的分布式疏水相互作用被识别，这表明该受体混杂化学敏感性的结构逻辑。结合口袋内衬的单个残基的突变可预测地改变了Mh的敏感性OR5 到丁香酚和避蚊胺，并广泛地重新配置了受体的调谐。总之，我们的数据支持一个模型，在该模型中，不同的气味剂共享相同的结合结构决定因素，揭示了最终赋予嗅觉系统巨大辨别能力的分子识别机制。

17. DAXX 代表了一种新型的蛋白质折叠促进剂

DAXX represents a new type of protein-folding enabler

蛋白质质量控​​制系统对细胞功能和机体健康至关重要。目前，大多数已知的蛋白质质量控​​制系统是多组分机器，它们通过与非天然蛋白质的 ATP 调节相互作用来防止聚集和促进折叠，并且很少有系统可以通过不同的机制广泛地启用蛋白质折叠。此外，包含广泛带电的聚天冬氨酸/谷氨酸 (polyD/E) 区域的蛋白质在真核蛋白质组中很常见，但它们的生化活性仍未确定。在这里，我们展示了 DAXX，一种涉及多种细胞过程的 polyD/E 蛋白， 具有多种蛋白质折叠活性。DAXX 可防止聚集、溶解预先存在的聚集体并展开错误折叠的模型底物和神经变性相关蛋白。值得注意的是，DAXX 有效地防止和逆转其体内验证的客户蛋白、肿瘤抑制因子 p53 及其主要拮抗剂 MDM2 的聚集。DAXX 还可以恢复肿瘤相关、易聚集的 p53 突变体的天然构象和功能，降低其致癌特性。这些 DAXX 活动不依赖于 ATP，而是依赖于 polyD/E 区域。其他 polyD/E 蛋白，包括 ANP32A 和 SET，也可以作为独立的、不依赖于 ATP 的分子伴侣、解聚酶和去折叠酶发挥作用。

https://www.nature.com/nature/volumes/597/issues/7874