本期研究

1. 银河系星际介质中金属丰度的巨大变化

2. 捕获离子量子位的高保真无激光通用控制

3. 可调自组装 Casimir 微腔和极化子

4. 无机胶体细胞模拟物中的跨膜转运

5. 木本植物广泛使用储存在基岩中的水

6. 1.5 °C 世界中无法提取的化石燃料

7. 三叠纪干鳞龙类揭示了类蜥蜴爬行动物的起源

8. 果蝇中的 慢性社会孤立表明饥饿并减少睡眠

9. 下丘脑多巴胺神经元通过持续的 cAMP 信号激发交配

10. 跨越时空映射的人类肠道细胞

11.老化的骨骼干细胞产生炎性退行性生态位

12. 膳食果糖可改善肠细胞存活和营养吸收

13. SARS-CoV-2 mRNA疫苗 快速稳定地动员CD8 + T细胞

14. 确定头颈癌患者的 HPV 特异性 B 细胞反应

15. 头颈癌中的 功能性HPV特异性PD-1 +干细胞样CD8 T细胞

16. piRNA靶向的结构基础

封面：艺术家对来自三叠纪新发现的蜥蜴类生物的印象，名为Taytalura alcoberi。当涉及到鳞龙类——包括有鳞目（蜥蜴和蛇）和蝶齿龙类（如大蜥蜴）时，代表爬行动物进化的化石记录有些参差不齐。在本周的一期中，里卡多·马丁内斯和他的同事帮助填补了在阿根廷发现的约 2.3 亿年前的泰塔鲁拉头骨化石的缺口。保存完好的头骨代表了在鳞龙类和蝶齿龙类分裂之前进化的谱系，因此代表了已知最早的鳞龙类之一。研究人员指出，Taytalura的头骨与现代大蜥蜴有相同的特征，这表明一些解剖特征，推测仅在蝶齿龙类中发现，一定起源于鳞龙类进化的早期

8. 果蝇中的 慢性社会孤立表明饥饿并减少睡眠

Chronic social isolation signals starvation and reduces sleep in Drosophila

社会孤立和孤独对公共健康有强大的影响。社会心理学研究表明，睡眠质量受损是将持续孤独与不良健康状况联系起来的关键因素。尽管实验操作已广泛应用于研究动物模型中的睡眠和觉醒控制，但社会隔离如何扰乱正常睡眠尚不清楚。在这里，我们报告了慢性但不是急性的社会隔离会减少果蝇的睡眠. 我们使用定量行为分析和转录组分析来区分与急性和慢性社会隔离相关的大脑状态。尽管果蝇可以不间断地获取食物，但长期的社会隔离改变了代谢基因的表达，并诱发了发出饥饿信号的大脑状态。长期与世隔绝的动物表现出睡眠不足并伴有过度进食，这与人类孤独相关的食欲过盛的轶事发现产生共鸣。慢性社交隔离会减少睡眠，并通过果蝇的肽能扇形体柱状神经元中的神经活动促进进食。这些神经元的人工激活导致将急性社​​会孤立误认为是慢性社会孤立，从而导致睡眠不足和进食增加。。

9. 下丘脑多巴胺神经元通过持续的 cAMP 信号激发交配

Hypothalamic dopamine neurons motivate mating through persistent cAMP signalling

短暂神经调制可以对神经回路和激励状态长期持久的影响。在这里，我们研究了交配驱动的多巴胺能机制及其在雄性小鼠中的持久性。对雌性的简短调查激发了雄性在数十分钟内交配的兴趣，而一次成功的交配会引发饱腹感，并在几天后逐渐恢复. 我们发现这两个过程都由下丘脑中专门的前腹侧和视前室周围 (AVPV/PVpo) 多巴胺神经元控制。在对雌性的研究过程中，多巴胺会在内侧视前区 (MPOA) 中短暂释放，该区域对交配行为至关重要。MPOA 中 AVPV/PVpo 多巴胺轴突的光遗传学刺激概括了暴露于女性的启动效应。使用光学和分子方法来跟踪和操纵细胞内信号，我们表明这种启动效应是通过环磷酸腺苷水平和蛋白激酶 A 活性的增加在 MPOA 中与交配相关的多巴胺信号的积累而产生的。MPOA 中的多巴胺瞬变在成功交配后被消除，这可能会确保禁欲。与这个想法一致，AVPV/PVpo 多巴胺神经元的抑制选择性地抑制交配，而刺激这些神经元可恢复性饱后交配的动机。因此，我们得出结论，来自特化多巴胺神经元的信号的积累或抑制可调节数分钟和数天的交配行为。

10. 跨越时空映射的人类肠道细胞

Cells of the human intestinal tract mapped across space and time

人体肠道的细胞景观在整个生命过程中都是动态的，在子宫内发育并随着功能要求和环境暴露而变化。在这里，为了全面绘制细胞谱系，我们对来自发育中多达 5 个解剖区域和健康儿童和成人肠道中多达 11 个不同解剖区域的近 50 万个细胞进行了单细胞 RNA 测序和抗原受体分析。这揭示了在整个人类肠道中存在转录不同的 BEST4 上皮细胞。此外，我们暗示 IgG 感应是肠道簇细胞的功能。我们描述了发育中的肠神经系统中的神经细胞群，并预测了与先天性巨结肠相关基因的细胞类型特异性表达。最后，使用系统方法，我们确定了在人类早期发育中驱动次级淋巴组织形成的关键细胞参与者。我们表明，这些程序在炎症性肠病中被采用，以在炎症部位招募和保留免疫细胞。该肠道细胞目录将为发育、稳态和疾病中的细胞程序提供新的见解。

11. 老化的骨骼干细胞产生炎性退行性生态位

Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche

衰老和疾病期间骨骼完整性的丧失与成骨细胞和破骨细胞的对抗作用不平衡有关。在这里，我们展示了骨骼干细胞 (SSC) 内在老化在小鼠体内改变骨髓生态位中的信号并扭曲骨骼和血液谱系的分化，导致脆弱的骨骼再生不良。在功能上，老化的 SSC 具有降低的骨和软骨形成潜力，但会产生更多表达高水平促炎和促吸收细胞因子的基质谱系。单细胞 RNA 测序研究将功能丧失与老年小鼠 SSC 转录组多样性的减少联系起来，从而有助于骨髓生态位的转化。通过异时共生或用年轻的造血干细胞进行全身重建，暴露于年轻循环并没有逆转老年 SSC 减少的骨软骨形成活性，或改善老年小鼠的骨量或骨骼愈合参数。反过来，衰老的 SSC 谱系促进了造血干细胞和祖细胞的破骨细胞活性和骨髓倾斜，表明 SSC 的老化是造血衰老的驱动因素。老年小鼠的骨再生缺陷只能通过对骨折局部应用 BMP2 和 CSF1 拮抗剂的组合治疗来恢复到年轻水平，这会重新激活老化的 SSC，同时消融炎症、促破骨细胞环境。我们的研究结果提供了对骨骼衰老基础的复杂、多因素机制的机械见解，并为使老化的骨骼系统恢复活力提供了前景。

12. 膳食果糖可改善肠细胞存活和营养吸收

Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption

果糖消费与肥胖症和癌症的发病率上升有关，肥胖症和癌症是全球发病率和死亡率的两个主要原因。膳食果糖代谢始于小肠上皮，果糖由 5 型葡萄糖转运蛋白（GLUT5；由SLC2A5编码）转运，并被酮己糖激酶磷酸化形成 1-磷酸果糖，其在细胞中积累至高水平。尽管该途径与肥胖和肿瘤促进有关，但在肠道中驱动这些病理的确切机制仍不清楚。在这里，我们展示了膳食果糖可提高肠道细胞的存活率并增加几种小鼠模型中的肠绒毛长度。绒毛长度的增加扩大了肠道的表面积，并增加了喂食高脂肪饮食的小鼠的营养吸收和肥胖。在缺氧的肠细胞中，1-磷酸果糖抑制丙酮酸激酶的 M2 亚型以促进细胞存活。酮己糖激酶的基因消融或丙酮酸激酶的刺激可防止绒毛伸长并消除由用高果糖玉米糖浆喂养小鼠引起的营养吸收和肿瘤生长。果糖通过变构代谢物促进细胞存活的能力因此提供了对西方饮食产生的过度肥胖的额外见解，并为高果糖玉米糖浆促进肿瘤生长提供了令人信服的解释。

14. 确定头颈癌患者的 HPV 特异性 B 细胞反应

Defining HPV-specific B cell responses in patients with head and neck cancer

肿瘤通常含有 B 细胞和浆细胞，但这些肿瘤内 B 细胞的抗原特异性尚不清楚。在这里，我们表明在 HPV 阳性头颈癌患者的样本中可检测到人乳头瘤病毒 (HPV) 特异性 B 细胞反应，并在原位积极产生 HPV 特异性 IgG 抗体。HPV 特异性抗体分泌细胞 (ASC) 存在于肿瘤微环境中，流感特异性细胞的旁观者招募最少，表明存在局部和抗原特异性 ASC 反应。HPV 特异性 ASC 反应与血浆 IgG 的滴度相关，并且针对 HPV 蛋白 E2、E6 和 E7，其中对 E2 的反应最为显着。使用瘤内 B 细胞和浆细胞，我们产生了几种 HPV 特异性人单克隆抗体，它们表现出高度的体细胞超突变，与慢性抗原暴露一致。单细胞 RNA 测序分析检测到肿瘤微环境中活化的 B 细胞、生发中心 B 细胞和 ASC。与肿瘤实质相比，B 细胞和 ASCs 优先定位于肿瘤基质中，形成良好的活化 B 细胞簇表明正在进行的生发中心反应。总的来说，我们表明在肿瘤微环境中可以找到抗原特异性激活的生发中心 B 细胞以及浆细胞。我们的研究结果提供了对人类癌症体液免疫反应的更好理解，并表明可以利用肿瘤浸润 B 细胞开发治疗药物。具有良好形成的活化 B 细胞簇，表明正在进行的生发中心反应。总的来说，我们表明在肿瘤微环境中可以找到抗原特异性激活的生发中心 B 细胞以及浆细胞。我们的研究结果提供了对人类癌症体液免疫反应的更好理解，并表明可以利用肿瘤浸润 B 细胞开发治疗药物。具有良好形成的活化 B 细胞簇，表明正在进行的生发中心反应。总的来说，我们表明在肿瘤微环境中可以找到抗原特异性激活的生发中心 B 细胞以及浆细胞。我们的研究结果提供了对人类癌症体液免疫反应的更好理解，并表明可以利用肿瘤浸润 B 细胞开发治疗药物。

15. 头颈癌中的 功能性HPV特异性PD-1 +干细胞样CD8 T细胞

Functional HPV-specific PD-1+ stem-like CD8 T cells in head and neck cancer

T 细胞在肿瘤免疫中很重要，但需要更好地了解人类癌症中抗原特异性 T 细胞的分化。在这里，我们研究了人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性头颈癌患者的 CD8 T 细胞，并确定了几个源自 HPV E2、E5 和 E6 蛋白的表位，使我们能够使用主要组织相容性复合体 (MHC) 分析病毒特异性 CD8 T 细胞) I 类四聚体。HPV 特异性 CD8 T 细胞表达 PD-1，并且在肿瘤中可检测到的水平为给定表位的肿瘤浸润 CD8 T 淋巴细胞 (TIL) 的 0.1% 至 10%。四聚体分选的 HPV 特异性 PD-1 + 的单细胞 RNA 测序分析CD8 TILs 揭示了三个转录不同的亚群。一个子集表达了TCF7和其他与 PD-1 +干细胞样 CD8 T 细胞相关的基因，这些基因对于在抗原持续存在的条件下维持 T 细胞反应至关重要。第二个子集表达了更多的效应分子，代表了短暂的细胞群，第三个子集的特征是终末分化的基因特征。T 细胞受体克隆型在三个亚群之间共享，假时间分析表明从干细胞样细胞到过渡性细胞再到终末分化细胞的假设分化轨迹。更值得注意的是，HPV 特异性 PD-1 + TCF-1 +在用同源 HPV 肽体外刺激后，干细胞样 TIL 增殖并分化为更多的效应样细胞，而更终末分化的细胞没有增殖。具有增殖能力的功能性 HPV 特异性 PD-1 + TCF-1 + CD45RO +干细胞样 CD8 T 细胞的存在表明 HPV 阳性头颈癌中存在响应 PD-1 阻断的细胞机制，支持在这种恶性肿瘤中进一步研究 PD-1 靶向治疗。此外，HPV 治疗性疫苗接种工作集中在 E6 和 E7 蛋白上。我们的结果表明，还应考虑将 E2 和 E5 作为疫苗抗原包含在内，以引发最大范围的肿瘤反应性 CD8 T 细胞反应。

16. piRNA靶向的结构基础

Structural basis for piRNA targeting

PIWI 蛋白质使用 PIWI 相互作用的 RNA (piRNAs) 来识别和沉默转座因子，从而保持后生动物世代之间的基因组完整性。转座元件由PIWI靶向相比已经通过Argonaute蛋白mRNA靶识别，其中使用微RNA（miRNA）指南，但到了piRNA类似的miRNA的程度是未知的。在这里，我们展示了来自海绵Ephydatia fluviatilis的 PIWI-piRNA 复合物的冷冻电子显微镜结构有和没有目标 RNA，以及目标识别的生化分析。镜像 Argonaute，PIWI 使用 piRNA 种子区域识别目标。然而，PIWI 产生了一个弱得多的种子，因此稳定的靶标关联需要进一步的 piRNA-靶标配对，使 piRNAs 比 miRNAs 更少混杂。除了种子之外，PIWI 的结构以一种容忍错配的方式促进 piRNA-靶标配对，导致长寿命的 PIWI-piRNA-靶标相互作用可能在转座因子转录本上积累。PIWI 通过在缺乏忠实种子配对的情况下物理阻断 piRNA-靶标相互作用的传播，并通过需要扩展的 piRNA-靶标双链体来达到核酸内切活性构象，从而确保靶向保真度。

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03856-x