本期研究

1. 由于缺乏流入星系的气体而导致恒星形成停止

2. 再电离时代的正常、被尘埃遮蔽的星系

3. 室温下的单光子非线性

4. 基于光子芯片的粒子加速中的电子相空间控制

5. 受风散种子启发的三维电子微型飞行器

6. 三维磁条需要在快速传播的下洋地壳中缓慢冷却

7. 放松管制、干旱和日益严重的火灾如何影响亚马逊的生物多样性

8. 从基因组网络推断的波利尼西亚人口的路径和时间

9. 281,104 UK Biobank 外显子组中对人类疾病的罕见变异贡献

10. 人类肠道细菌对治疗药物的生物蓄积

11. 2021 年几内亚埃博拉病毒的卷土重来表明了爆发的新范式

12. 一种工程化的 IL-2 部分激动剂促进 CD8 + T 细胞干细胞

13. 细胞间 CRISPR 筛选揭示了癌细胞吞噬作用的调节剂

14. 使用 DNA 测序数据量化 T 细胞分数和治疗反应

15. 单细胞 Ribo-seq 揭示细胞周期依赖性翻译暂停

16. 由自由基 SAM 酶 MiaB 进行 tRNA 甲基硫醇化的结构基础

17. 腺苷 A 1受体介导镇痛的正变构机制

许多植物种子的 3D 形状经过优化以帮助通过风传播——通常允许种子传播数百公里。从这些空中搭便车者中汲取灵感，本期约翰·罗杰斯( John Rogers) 和他的同事展示了一系列 3D 宏观、中观和微观尺度的传单，它们同样可以利用风进行传播。即使当传单被有源电子有效载荷压倒时，研究人员也能够保持飞行时间。他们指出，传单的一个示例应用可能是用于大气测量的无电池无线设备。

9. 281,104 UK Biobank 外显子组中对人类疾病的罕见变异贡献

Rare variant contribution to human disease in 281,104 UK Biobank exomes

全基因组关联研究已经发现了数千种与人类疾病相关的常见变异，但罕见变异对常见疾病的贡献仍然相对未探索。英国生物银行包含与大约 500,000 名参与者的医疗记录相关的详细表型数据，提供了一个前所未有的机会来评估罕见变异对广泛的性状集合的影响。 在这里，我们使用来自欧洲血统的 269,171 名英国生物银行参与者的外显子组测序数据研究了稀有蛋白质编码变体与 17,361 个二元和 1,419 个定量表型之间的关系。基于基因的折叠分析揭示了 1,703 个具有统计学意义的二元性状基因-表型关联，中位优势比为 12.4。此外，这些关联中有 83% 无法通过单变体关联测试检测到，这强调了基于基因的折叠分析在高等位基因异质性环境中的功效。基因-表型关联也显着丰富了功能丧失介导的特征和批准的药物靶点。最后，我们使用来自非洲的 11,933 名英国生物银行参与者的外显子组测序数据进行了血统特异性和泛血统折叠分析，东亚或南亚血统。我们的结果突出了罕见变异对常见疾病的重大贡献。汇总统计数据可通过交互式门户公开获得（http://azphewas.com/).

10. 人类肠道细菌对治疗药物的生物蓄积

Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria

肠道中的细菌可以调节治疗药物的可用性和功效。然而，药物与细菌之间相互作用的系统图谱直到最近才开始提出的主要潜在机制是微生物对药物的化学转化（生物转化）。在这里，我们研究了 25 种代表性肠道细菌菌株对 15 种结构不同的药物的消耗。这揭示了 70 种细菌 - 药物相互作用，其中 29 种以前没有报道过。超过一半的新相互作用可归因于生物积累；也就是说，细菌在细胞内储存药物而不对其进行化学修饰，并且在大多数情况下不会影响细菌的生长。例如，我们通过点击化学、热蛋白质组分析和代谢组学研究了广泛使用的抗抑郁药度洛西汀的生物积累的分子基础。我们发现度洛西汀与多种代谢酶结合并改变相应细菌的代谢物分泌。当在特定的蓄积者和非蓄积者微生物群落中进行测试时，度洛西汀通过代谢交叉喂养显着改变了群落的组成。我们在动物模型中进一步验证了我们的发现，表明生物蓄积细菌减弱了线虫到度洛西汀。总之，我们的结果表明，肠道细菌的生物蓄积可能是改变药物可用性和细菌代谢的常见机制，可能以个体方式对微生物群组成、药代动力学、副作用和药物反应产生影响。

12. 一种工程化的 IL-2 部分激动剂促进 CD8 + T 细胞干细胞

An engineered IL-2 partial agonist promotes CD8+ T cell stemness

抗原特异性 T 细胞的过继转移代表了癌症免疫疗法的重大进步，在某些患者中具有稳健的临床结果。转移的 T 细胞数量及其分化状态都是有效反应的关键决定因素。T 细胞可以通过 T 细胞受体 (TCR) 介导的刺激和白细胞介素 2 进行扩增，但这会导致分化为效应 T 细胞并降低治疗效果，而维持更像干细胞的状态过继转让前有益。在这里我们展示了 H9T，一种工程化的白细胞介素 2 部分激动剂，促进 CD8 + 不驱动终末分化的 T 细胞。H9T 导致 STAT5 信号的改变，并介导了独特的下游转录、表观遗传和代谢程序。此外，H9T 治疗维持 T 细胞转录因子 1 (TCF-1) 的表达并促进线粒体健康，从而促进干细胞样状态的维持。此外，用 H9T 扩增的TCR 转基因和嵌合抗原受体修饰的 CD8 + T 细胞在黑色素瘤和急性淋巴细胞白血病的小鼠模型中显示出强大的体内抗肿瘤活性。因此，具有独特特性的工程细胞因子变体是创造具有翻译潜力的新分子的有前途的策略。

13. 细胞间 CRISPR 筛选揭示了癌细胞吞噬作用的调节剂

Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis

靶向肿瘤抗原的单克隆抗体疗法在很大程度上通过触发巨噬细胞吞噬癌细胞来驱动癌细胞消除。然而，癌细胞使用尚未完全了解的机制逃避吞噬作用。在这里，我们开发了一个平台，用于在癌细胞和巨噬细胞中使用互补的全基因组 CRISPR 敲除和过表达筛选来无偏见地识别阻碍抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP) 的因素。在癌细胞中，除了 CD47 等已知因素外，我们还确定了许多对 ADCP 易感性的调节因子，包括特征不佳的酶脂肪细胞质膜相关蛋白 (APMAP)。我们发现 APMAP 的缺失与肿瘤抗原靶向单克隆抗体和/或 CD47 阻断单克隆抗体协同作用，从而显着增加了多种癌细胞类型的吞噬作用，包括那些对 ADCP 具有抗性的细胞。此外，我们表明 APMAP 丢失与几种不同的肿瘤靶向单克隆抗体协同作用，以抑制小鼠的肿瘤生长。在巨噬细胞中使用全基因组计数器筛选，我们发现 G 蛋白偶联受体 GPR84 介导增强的 APMAP 缺陷癌细胞的吞噬作用。这项工作揭示了对抗体驱动的吞噬作用易感性的癌症内在调节剂，并且更广泛地扩展了我们对控制癌症对巨噬细胞吞噬作用的抵抗机制的知识。

14. 使用 DNA 测序数据量化 T 细胞分数和治疗反应

Using DNA sequencing data to quantify T cell fraction and therapy response

免疫微环境会影响肿瘤的进化，并且可以预测和预测对免疫疗法的反应。然而，由于缺乏适当的数据，肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的测量受到限制。DNA 的全外显子组测序 (WES) 经常用于计算肿瘤突变负荷并确定可操作的突变。在这里，我们开发了 T 细胞外显子组 TREC 工具（T 细胞 ExTRECT），这是一种使用来自 T 细胞受体 V(D)J 重组过程中 T 细胞受体切除环 (TREC) 丢失的信号估计 WES 样本中 T 细胞分数的方法-α 基因（TCRA（也称为TRA））。TCRAT 细胞分数与正交 TIL 估计相关，并且与样本类型无关。女性的血液TCRA T 细胞分数高于男性，并且与肿瘤免疫浸润和细菌测序读数的存在相关。肿瘤TCRA T 细胞分数在肺腺癌中具有预后意义。使用对免疫疗法治疗的肿瘤进行荟萃分析，我们表明肿瘤TCRA T 细胞分数可预测免疫疗法反应，提供的价值超出了测量肿瘤突变负荷。将 T 细胞 ExTRECT 应用于多样本泛癌队列，揭示了肿瘤内免疫浸润程度的高度多样性。包括SPPL3在内的12q24.31-32 的亚克隆丢失与TCRA降低有关T 细胞部分。T 细胞提取提供了一种经济高效的技术来表征免疫浸润和体细胞变化。

15. 单细胞 Ribo-seq 揭示细胞周期依赖性翻译暂停

Single-cell Ribo-seq reveals cell cycle-dependent translational pausing

单细胞测序方法能够深入分析多种生物体中细胞类型和细胞状态的多样性。这些工具主要侧重于对单细胞的基因组、表观基因组和转录组进行测序。然而，尽管最近在用单细胞分辨率 的质谱检测蛋白质方面取得了进展，但测量单个细胞中的翻译仍然是一项重大挑战。在这里，建立在现有协议，我们大大提高了这些测定的灵敏度，以实现单细胞中的核糖体分析。该技术与机器学习方法相结合，可实现单密码子解析。我们通过证明对特定氨基酸的限制导致核糖体在编码该氨基酸的密码子子集上暂停来验证该方法。值得注意的是，这种暂停仅在与其细胞周期状态相关的细胞亚群中观察到。我们在非限制性条件下进一步扩展了这种现象，并检测到有丝分裂期间明显的 GAA 暂停。最后，我们证明了这种技术对罕见的原代肠内分泌细胞的适用性。这项技术为确定翻译过程对看似相同细胞之间显着多样性的贡献迈出了第一步。

16. 由自由基 SAM 酶 MiaB 进行 tRNA 甲基硫醇化的结构基础

Structural basis for tRNA methylthiolation by the radical SAM enzyme MiaB

转移 RNA 的许多转录后修饰在翻译中起着至关重要的作用。2-甲硫基-N 6-异戊烯基腺苷 (ms 2 i 6 A) 修饰发生在转移 RNA 的 37 位 (A37) 中，在反密码子的 36 位含有腺嘌呤，用于促进有效的 A:U 密码子-反密码子碱基-配对并通过近同源物防止意外的碱基配对，从而提高翻译保真度。ms 2 i 6 A 修饰被MiaB安装到异戊烯基腺苷(i 6 A) 上，MiaB 是一个自由基S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 甲硫基转移酶。作为一种自由基 SAM 蛋白，MiaB 包含一个 [Fe 4 S 4 ] RS簇，用于 SAM 的还原裂解以形成 5'-脱氧腺苷 5'-自由基，其负责去除底物的 C 2氢。MiaB 还包含一个辅助的 [Fe 4 S 4 ]辅助簇，它与硫转移到i 6 A37 的C 2有牵连。这种转移如何发生在很大程度上是未知的。在这里，我们展示了 MiaB 的几种结构均匀拟杆菌。这些结构与两步机制一致，其中一个 SAM 分子首先用于甲基化辅助簇的桥接 μ-硫离子。在第二个步骤中，第二个 SAM 分子被裂解为 5'-脱氧腺苷 5'-自由基，它提取底物的 C 2氢，但仅在 C 2从sp 2重新杂交为sp 3 之后。这项工作促进了我们对酶如何将惰性 C-H 键与硫官能化的理解。

17. 腺苷 A 1受体介导镇痛的正变构机制

Positive allosteric mechanisms of adenosine A1 receptor-mediated analgesia

腺苷 A 1受体 (A 1 R) 是非阿片类镇痛剂治疗神经性疼痛的有希望的治疗靶点。然而，由于缺乏足够的靶向选择性以及组织外不良反应，镇痛剂 A 1 R 激动剂的开发失败了。在这里，我们展示了 [2-amino-4-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiophen-3-yl)(4-chlorophenyl)methanone] (MIPS521)，A 1 R的正变构调节剂，表现出通过调节发生在患有神经性疼痛的大鼠脊髓中的内源性腺苷水平的增加，在大鼠体内发挥镇痛作用。我们还报告了 A 的结构1 R 与腺苷、MIPS521 和 G i2异源三聚体共结合，揭示了一个面向脂质去污剂的螺旋外变构结合口袋，涉及跨膜螺旋 1、6 和 7。分子动力学模拟和配体动力学结合实验支持 MIPS521 稳定的机制腺苷-受体-G蛋白复合物。这项研究为特定于疾病背景的非阿片类镇痛剂的基于结构的变构药物设计提供了概念证明。

https://www.nature.com/nature/volumes/597/issues/7877