来源：方正证券 于建科 刘浩

CAR-T疗法的核心机制是通过特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高，从而打破宿主免疫耐受状态，克服免疫逃逸，最终杀灭肿瘤细胞。CAR-T疗法与传统新药研发相比具有以下特点：

第一，CAR-T疗法技术属性极强，可复制性强。对于新药研发刚刚起步的中国，存在弯道超车的可能。目前国内开展的CAR-T临床试验数量已经多达23项，仅次于美国，这也是中国首次在新药研发领域走到国际前列。

第二，CAR-T是一种非常个性化的疗法，产品的供应方式和传统药物有着根本性的区别。因此，实现CAR-T产品的标准化，做到药效和风险可控是首要任务。未来市场必定属于能够将CAR-T细胞特异化，治疗流程标准化的企业。当下进行粗放式开发的医院或企业未来必定会被淘汰。

第三，CAR-T疗法的研发耗时较短，第一例疗法一旦获批上市，后续公司会快速跟进。自2012年4月EmilyWhitehead接受Carl June团队的T细胞回输算起，不到4年的时间里，诺华率先完成了多项临床试验，CTL019预计2017年可获批。也就是说CAR-T这种划时代的疗法仅需5年即可正式上市。可以推测，后续CAR-T疗法企业的研发进度也会相对较快。

今天，我们将从监管政策、市场预测以及研发格局等多个角度细致剖析CAR-T疗法的现状。

技术领先 VS 监管滞后，凸显政策改善空间

美国将医学干预药物分为三大类：小分子药物、大分子药物和细胞药物（以细胞做基础的治疗性分子，即细胞治疗），也就是说，美国把细胞治疗看作是与小分子药物、大分子药物鼎立的治疗手段，但是细胞药物是一种“活的”成分，它的监管模式、推广和传统药物不同，监管较为困难，导致形成了一种“技术领先、监管落后”的局面。无论欧美还是中国，一方面希望能够进行免疫细胞的研究，一方面又对细胞疗法的临床以及上市持有相对谨慎的态度。这种“既鼓励又严管”的态度从干细胞药物研发的政策上也可见一斑。

客观上，这种监管落后于技术的现状给了中小公司高速发展的机会。小型生物医药企业研发项目少、效率高、政策成本低，能够更快速推动细胞治疗技术，这也是美国的VC/PE纷纷介入到中小生物医药公司的商业背景。在监管缺位的情况下，国内一些小型生物科技公司和医院进行收费合作，将CAR-T作为临床应用，通过医院内部审批、签订免责协议等方式应用于癌症晚期患者。这样的灰色地带使得公司和医院获得了收益，客观上也一定程度造福了部分患者，但是其中存在着巨大的医疗风险和道德风险。

2009年5月22日，卫生部颁布了《医疗技术临床应用管理办法》以及《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》将免疫细胞治疗技术纳入可以进入临床研究和临床应用的第三类医疗技术。然而后续的《自体免疫细胞治疗技术管理规范》仅出台了征求意见稿，正式稿迟迟未见出台。

中国免疫细胞治疗相关政策颁布时间

2015年6月29日，卫计委废止了2009年5月22日发布的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》。明确了禁止临床应用和限制临床应用的医疗技术确定原则，将限制临床应用的医疗技术作为管理重点，医疗机构开展《限制临床应用的医疗技术（2015版）》在列医疗技术临床应用进行备案管理。

值得注意的是，“自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术”和“细胞移植治疗技术（干细胞除外）”仍属于允许临床应用的医疗技术。类比干细胞管理政策。今年以来卫计委推出了《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，对国内干细胞临床研究进行了从严管理，干细胞研究必须阳光化、规范化。我们认为，未来卫计委也会推出类似的规范化政策以针对当下如火如荼遍地开花的免疫细胞治疗。长远来看，从严的政策是利好，药品或者医疗技术只有在严格监管下才能真正成为标准化疗法。

CAR-T潜在市场预测

美国各大分析机构预测，基于CAR-T疗法的肿瘤治疗市场空间可能达到$350亿~1000亿。由于CAR-T疗法单价（每人约$30万~45万，治疗过程14~21天）远高于常规疗法，而且未来可能覆盖的适应症较多，因此CAR-T 疗法市场潜力巨大。美国机构给出了$1000亿的市场空间，国内市场乐观估计的话可能达到1000亿人民币。

根据患癌人数测算

美国《肿瘤临床杂志》（CA CancerJ Clin）公布的2015年美国癌症发病率统计数据显示，2015年美国新增各类血液肿瘤患者达到16.2万人。按主流预计的CAR-T治疗费用（$30万/人）测算的话，美国每年新增血液肿瘤的潜在市场规模将达到$480亿。

根据全国肿瘤登记中心主任陈万青教授的最新统计，中国5年内诊断为癌症且仍存活的白血病患者为11.73万人、淋巴癌患者为15.76万人。考虑到CAR-T对血液肿瘤的突出疗效，按国内每人10万元的治疗费用，CAR-T疗法在这两大血液瘤的潜在市场规模就超过了250亿元人民币。

根据适应症测算

目前CAR-T疗法临床进展最快的是诺华的CTL019，主要针对急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者。美国每年6250例新增ALL中大约3750例（60%）为20岁以下青少年患者。按$30万/人计算，每年潜在市场规模大约为$10亿。

诺华CTL019针对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）的适应症2017年可能获批上市。DLBCL是最常见的NHL，约占31%，FL约占NHL的22%。根据《肿瘤临床杂志》的统计，这两类血液肿瘤在美国的每年新增病例大约为3.8万人，潜在市场规模约为$110亿。如果考虑部分患者不适合接受CAR-T疗法以及渗透率的因素，市场空间预计在$50亿左右。

CAR-T疗法研发格局

在CART-T疗法的开发上，美国遥遥领先，中国紧随其后，欧洲和日本大幅落后。截止目前，正在开展的CAR-T临床试验共87项，美国54项，中国23项，欧洲8项，日本和澳大利亚各1项。 美国是CAR-T技术的起源地，也是全球医药科技的龙头，各大医药巨头对该新兴领域垂涎三尺不足为奇。中国此次也把握住了这一时代潮流，以惊人的23项临床试验位居全球第二，将医药研发实力更强的欧洲和日本甩在身后。

尽管国内部分CAR-T技术还相对落后，研发也较为粗放，但研发广度和深度均处于世界前列。目前国内CAR-T研究较为领先的机构及团队包括解放军301医院韩为东教授（9项）、西南医院钱程教授（2项）、博生吉医药科技有限公司杨林教授（2项）、仁济医院李宗海教授（2项）等。

比较中美两国CAR-T临床试验的靶点可发现，血液肿瘤仍然是CAR-T临床研究的重点突破口，其中又以CD19的研究最为广泛和深入（31项）。另外，针对HER-2、GD2、EGFR等实体瘤靶点的研究也比较多。

CAR-T疗法上市标的及临床进度

诺华、Juno和Kite在CAR-T疗法的开发上处于领先地位，CAR-T技术各具特色，并且已在多项临床试验中率先获得了大量的数据，引领着CAR-T的潮流。另外还有多家小型生物医药公司也分别在各自的领域取得了一定突破，比如Cellectis（使用异体T细胞）、CBMG等。

诺华CTL019全球领先

诺华主打的CAR-T药物为CTL019，属于二代CAR-T的范畴，胞内信号区共刺激信号为CD3-zeta和CD137。

ASH2015年会公布的结果目前规模最大的CAR-T疗法治疗儿童复发或难治性ALL的临床数据。值得注意的是，在病患数量基本翻倍的情况下，该数据与2014年公布的I期数据（完全缓解率92%）几乎完全相同，意味着CTL019通过FDA审批上市是大概率事件。

JUNO和KITE紧随其后

2015年6月1日，JUNO公布了自己的CAR-T药物JCAR015的临床1期数据。结果显示，JCAR015对ALL患者疗效良好。38例可评估患者中，33例取得了完全缓解，完全缓解率高达87%。PFS为8.5个月，半年生存率为59%。在ASH2015年会上，JUNO又公布了JCAR015针对复发或难治性B细胞ALL的数据。完全缓解率达到了82%（n=37/45）。

KITE的研发进度稍微落后于诺华和JUNO。2015年2月，KITE公布了其anti-CD19 CAR-T药物治疗晚期恶性淋巴瘤的I期临床数据。15例患者中有8例完全缓解，4例部分缓解，1例病情稳定。在7例可评估的DLBCL患者中，4例完全缓解，1例在T细胞回输16天后去世，原因不明。

2015年 12月7日ASH2015上，KITE公布了其CAR-T疗法KTE-C19-101（ZUMA-1）针对难治性恶性NHL的I期临床数据。7例DLBCL患者中4例完全缓解，1例部分缓解，总应答率为71%（5/7）。同时，KITE公司KTE-C19治疗NHL在II期临床试验阶段被FDA授予突破性治疗药物资格。这项研究始于今年5月份，有望在明年公布相关数据，获得突破性治疗药物资格无疑会加快KITE追赶的脚步。

Cellectis：CAR-T领域变革者

2015年11月6日，Cellectis的异体CAR-T疗法向前迈出重要一步。一例11个月大难治性白血病女婴使用该公司UCART19疗法2个月后获得完全缓解，Cellectis股价当天上涨超过20%。2015年12月7日ASH2015年会上，Cellectis详细展示了这一治疗过程。该女婴在化疗后接受了单次UCART19回输，剂量为4.5*106/kg，过程中未发现显著的毒性，也未出现细胞因子风暴，并已经保持3个月完全缓解。

如果异体CAR-T最终可行，单例治疗价格可能下降到5-10万美金，生产效率也会大幅提升，CAR-T疗法领域也将迎来变革。

西比曼生物科技：来自中国，放眼世界！

西比曼生物科技（上海）有限公司于2014年6月18日正式在美国纳斯达克挂牌上市（股票代码：CBMG），成为唯一在美国纳斯达克上市的中国细胞生物医药科技公司。西比曼的CAR-T临床研究主要与解放军301医院韩为东教授合作。

2015年3月25日，西比曼公布了两项CAR-T疗法I期临床数据，均在解放军总医院立项，并通过医院伦理委员会审查和批准，所有患者签署知情同意书。CART-CD20靶向性免疫细胞治疗7例化疗无效的晚期DLBCL I期临床研究（NCT01735604）的结果显示，在有巨大淋巴肿瘤负荷的患者中，获得高达75%的有效率（3/4）。这是首次报告CART-CD20联合减低瘤负荷治疗方案。CART-CD19靶向性免疫治疗9例化疗无效复发的成人急性B系淋巴细胞性白血病的I期临床研究（NCT01864889）结果显示，获得了67.7%的总有效率（ORR）。首次报告了6例合并髓外病变的患者，在没有联合预处理治疗的情况下，单独应用靶向CAR-T细胞，即可获得骨髓造血系统和髓外病灶的显著缓解。与国际同行的研究结果比较，具有显著优势。首次使中国研发团队跻身于全球CAR-T细胞技术转化医学研究领域的前列。

2015年9月，西比曼公布了其针对实体瘤EGFR靶点的CAR-T疗法“”的I期临床数据，在多种类型实体瘤上取得了应答，研发进度处于国际领先。

2015年10月26日，西比曼公布了其针对晚期B细胞NHL的CAR-T疗法IIa期临床研究进展，靶点为CD20，与韩为东教授合作。10例可评估患者中有5例完全缓解，3例部分缓解，2例病情稳定，总应答率达到80%（8/10），完全缓解率50%（5/10），持续完全缓解时间4~>11个月。

博生吉开始发力

国内A股上市的药企尚未直接开展CAR-T研究，但是通过并购整合也逐渐开始涉足这一领域。例如国内创新药研发企龙头企业恒瑞医药在今年与深圳源正细胞合作成立恒瑞源正生物科技有限公司，开始发力免疫疗法。安科生物也通过与博生吉合作进入了此领域。

2015年11月，博生吉注册了两项CAR-T研究，分别与武警浙江总队医院（招募20人）以及武警安徽总队医院（招募10人）合作。针对实体瘤MUC1靶点，适应症包括肝细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌等。如果研究进展顺利，预计在明年6月份能够公布I期临床试验进展。

合一康：新三板免疫细胞治疗第一股

新三板挂牌的合一康，在立足传统免疫细胞治疗的基础上也开展了CAR-T治疗的基础研究并取得了一定的进展。与中科院先进技术研究院合作开发“微环DNA介导双特异性抗体技术”，成功用微环DNA取代慢病毒介导，完成了CAR-T细胞的构建。并和上海同济大学开展合作，进行CAR-T疗法临床前研究，有望于近期开展临床试验。

CAR-T疗法面临的挑战

CAR-T疗法在技术层面面临着许多问题，例如：细胞因子风暴、靶向/脱靶毒性、神经毒性以及实体瘤效果较差等。但是我们认为通过不断的技术改进，这些问题最终都可能被克服。例如最初的细胞因子风暴，诺华的CTL019临床上使用IL-6受体拮抗药物tocilizumab即可缓解症状。尽管现在临床试验中细胞因子风暴仍然是较为严重的现象，但是已经基本上得到了控制，不再引起致命危险。目前CAR-T疗法在技术上面临的问题主要是如何降低复发率和对治疗流程进行标准化。

降低复发率

根据已公布的数据，诺华CTL019在I期临床有10例患者经历了病情复发，其中5例因为CAR-T细胞消失，5例因为CD19阳性癌细胞消失，最终有5例患者死亡。

JCAR015的I期临床数据显示，38例可评估患者中有33例完全缓解（87%），但是中位生存期仅为8.5个月。假设33例完全缓解的患者仍然存活的话，中位生存期不会仅有8.5个月，这意味着部分完全缓解的患者出现了病情复发。

CTL019针对r/r 儿童和青少年ALL患者的II期临床数据显示，59例患者完全缓解（93%），但1年生存率为79%，这意味着8例完全缓解的患者1年内去世。半年无复发生存率为76%，1年无复发生存率为55%，意味着半年内有13例患者复发，一年内有25例患者复发，仅有18例患者在12个月后持续完全缓解。

当然，接受CAR-T疗法的基本上都是难治性、复发性或者晚期的患者，复发率较高也并非无法接受。

治疗流程的标准化

CAR-T作为一种个性化治疗，需要对每个病人进行特定的治疗，因此也造成治疗价格过高和疗效不确定性。尤其是疗效的不确定性，可能在某些患者身上能够发生奇迹，而在另一些患者身上却毫无反应。

由于来自不同的病人，每批 T 细胞的质量可能参差不齐，其他科学和生产变量（嵌入外来 DNA 所用的载体、细胞培养技术、运输及回输到患者体内的时机、选择的化疗方案）均会使结果难以预料。

Carl June的团队在研发早期就遇到了这样的问题。在治愈了3例患者后，他们在2012年1月使用了一种新载体制备的CAR-T治疗另外3位患者，没有缓解。June的团队不知道为什么发生这个结果，甚至不知道是否载体材料出了问题，或者是因为该疗法成功率的随机波动。（Science发表的文章“The Dizzying Journey to a NewCancer Arsenal”记录了Carl June及其团队在CAR-T研发过程中遇到的不可控因素。“I was just stumped outto the max,” June says. He had no idea what had happened and still can’t saywhether something went awry with the vector material or whether the outcome wasdue to random fluctuations in the therapy’s success. “All we knew was, itworked three times, and then it didn’t work three times.”Science.2013. 340.1514-1518）因此，如何将CAR-T治疗流程标准化是未来这种疗法是否能够进入临床造福患者的首要任务。