酪氨酸激酶与肿瘤发生和进展有关，并已成为药物发现的主要目标。酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 抑制相应激酶使其底物的酪氨酸残基磷酸化，然后阻断下游信号通路的激活。在过去的 20 年里，已经开发出多种具有单一或多个靶点的稳健且耐受良好的 TKI，包括 EGFR、ALK、ROS1、HER2、NTRK、VEGFR、RET、MET、MEK、FGFR、PDGFR 和 KIT，为基于个体患者基因改变特征的癌症精准医学实现。TKI 显着提高了患者的生存率和生活质量，并改变了各种实体瘤的治疗范式。

2018 年全球估计有 1810 万新癌症病例和 960 万癌症死亡 。通过作用于参与癌细胞增殖和分化的特定靶点，靶向药物在选择性、有效性和安全性方面优于传统的化疗药物，而对正常细胞的活性很小。

迄今为止，至少发现了 58 种受体酪氨酸激酶 (RTK) 和 32 种非受体酪氨酸激酶 (NRTK) 。RTK 和 NRTK 的作用是催化磷酸基团从三磷酸核苷供体转移到蛋白质底物上酪氨酸残基的羟基，然后触发下游信号级联的激活 。由于突变、易位或扩增引起的酪氨酸激酶的异常激活与恶性肿瘤的发生、进展、侵袭和转移有关。此外，野生型酪氨酸激酶还可以作为癌症通路激活的关键节点。因此，酪氨酸激酶已成为药物发现的主要目标 。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 旨在抑制相应激酶发挥其催化磷酸化作用。自 2001 年美国食品和药物管理局 (FDA) 批准伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病以来，多种强效且耐受性良好的 TKI——靶点包括 EGFR、ALK、ROS1、HER2、NTRK、VEGFR、RET、MET、MEK、FGFR 、PDGFR 和 KIT——已经出现并为癌症治疗的重大进展做出了贡献。除了具有一个靶点的 TKI 外，一些 TKI 还可以阻断更广泛的靶点，例如 VEGFR 相关的多靶点 TKI。注意到一些多目标 TKI 最初设计为具有高度选择性，但结果证明它们也涵盖了其他意想不到的目标 。

#EGFR-TKIs

表皮生长因子受体 (EGFR)，也称为 HER1，属于 ErbB 家族，由四种结构相关的 RTK 组成：HER1-4。EGFR 是一种跨膜糖蛋白，在其内域中具有酪氨酸激酶活性。EGFR 的激活可以启动几个关键的信号级联反应，包括 RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR 和 STAT 通路 。EGFR 致敏突变（即外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 替换）发生在 17.3% 的西方肺腺癌患者和 45.7% 的亚洲肺腺癌患者中。迄今为止，EGFR-TKI研究相对深入，已开发四代，在EGFR突变NSCLC患者的治疗中发挥着不可替代的作用。

#ALK-TKIs

棘皮动物微管相关蛋白样 4 和间变性淋巴细胞激酶 (EML4-ALK) 的融合基因出现在 3-5% 的 NSCLC 中。它被称为“钻石突变”，因为它可以从强效 ALK-TKI 的序贯治疗中获得极长的生存获益 。

靶向 ALK、ROS1 和 c-MET 的第一代 ALK-TKI 克唑替尼对 ALK 阳性 NSCLC 显示优于化疗。然而，其不理想的 PFS 获益和对脑转移的有限控制推动了第二代 ALK-TKI（色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼）的发展，其特点是具有更高的选择性和 CNS 渗透性，并且在克唑替尼失败后通常有效。作为一种新的 ALK-TKI，恩沙替尼可有效抑制野生型 ALK 和常见的克唑替尼耐药突变，在克唑替尼治疗后进展的患者中的 ORR 为 52%。
在临床实践中，克唑替尼进展后，第二代 ALK-TKI 显示出良好的疗效。据报道，84 名 ALK 阳性 NSCLC 患者的 mOS 为 89.6 个月，在真实世界环境中对克唑替尼耐药后第二代 ALK-TKI 进行测序治疗 。此外，尝试将二代 ALK-TKIs 作为 ALK 阳性 NSCLC 的一线治疗取得了令人惊讶的结果，其标准位置已经确立。艾乐替尼被视为首选，而色瑞替尼和布加替尼可作为其他推荐选择。在一项关于艾乐替尼的 III 期研究中，与克唑替尼相比，它在未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中显着延长了 mPFS（34.8 个月 vs 10.9 个月；HR 0.43。尽管在一线环境中通过调整后的间接比较预测色瑞替尼优于克唑替尼 ，但尚未进行前瞻性比较研究。对于布加替尼，在一线设置中也观察到优于克唑替尼的 mPFS（24.0 个月与 11.0 个月；HR 0.49；p  < 0.0001）。它已获得欧洲药品管理局 (EMA) 和 FDA 的批准，作为转移性 ALK 阳性 NSCLC 的一线方法。第二代ALK-TKI的诸如alectinib和brigatinib还证明CNS益处超过克里唑替尼。其他第二代 ALK-TKI 包括 WX-0593 和 CT707 正在进行临床研究并产生了有希望的结果。
第三代 ALK-TKIs
一般来说，56% 接受第二代 ALK-TKI 治疗的患者由于继发性 ALK 突变而产生获得性耐药。当出现这种耐药性时，劳拉替尼是一种具有抗大多数已知 ALK 突变效力的第三代 ALK/ROS1-TKI，是一种治疗选择。在一项 II 期试验中，劳拉替尼作为 ALK 重排 NSCLC 的一线和后续治疗均表现出有意义的活性，初治患者的 ORR 为 90%，之前接受过一次 ALK-TKI 治疗的患者的 ORR 为 47%，以及 38.7在接受过两次或多次 ALK-TKI 治疗的患者中的百分比 。在安全性方面，除了高胆固醇血症和高甘油三酯血症等常见不良事件 (AE) 外，还应服用包括周围神经病变 (2%)、认知效应 (1%) 和头晕 (1%) 在内的≥3 级神经系统毒性。警告。随着对劳拉替尼耐药的复杂机制的确定，未来需要为此类患者量身定制方法。另一款第三代ALK-TKI CT-3505正在研究中（ChiCTR1900025619）。
概括
随着克唑替尼和新一代 ALK-TKI 的发展，ALK 重排 NSCLC 患者的治疗策略有了很大进展。最终会出现对 ALK-TKIs 的耐药性；第一代至第三代 ALK-TKI 的最佳测序策略值得进一步研究。此外，在许多情况下，ALK-TKI 和免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的联合治疗与更高的发病率相关，与其他类别的药物联合治疗正在进行中。

#ROS1-TKIs

ROS 原癌基因 1 (ROS1) 重排在 1-2% 的 NSCLC 和其他几种恶性肿瘤中被发现，如胆管癌(CCA)、胶质母细胞瘤或结直肠癌 。由于 ROS1 和 ALK 的激酶结构域具有相似的氨基酸残基，因此克唑替尼、色瑞替尼和劳拉替尼在 ROS1 融合的 NSCLC 患者中也显示出临床益处。克唑替尼和恩曲替尼是两种推荐的一线选择。克唑替尼获得批准的 ORR 为 72% 。恩曲替尼同时被批准用于治疗 ROS1 重排的转移性 NSCLC 和 NTRK 基因融合阳性实体瘤。在 ROS1 融合阳性 NSCLC 患者中，entrectinib 显示出 77% 的 ORR 和 55% 的颅内 ORR，以及可接受的安全性 。

当出现对一线治疗的耐药性时，劳拉替尼和 repotrectinib 是替代选择。劳拉替尼在 ROS1 融合的晚期 NSCLC 患者中表现出临床活性，包括 ROS1-TKI 初治（ORR 62%）、克唑替尼预处理（35%）和 CNS 转移（一线 ORR 64%；二线 50 %) 。在 I 期研究中，repotrectinib 在 ROS1-TKI 初治（ORR 82%）和 ROS1-TKI 治疗患者（39%）中均显示出活性 。DS-6051b 对 ROS1 G2032R（克唑替尼耐药的主要机制 ）和其他克唑替尼耐药的 ROS1 突变有效，并已证明临床疗效 。

HER2-TKIs

人表皮生长因子受体 2 (HER2) 是 ErbB 家族的成员，与 EGFR 具有相似的结构。据报道，15-20% 的浸润性乳腺癌中存在 HER2 阳性，并被认为与分化差、细胞增殖迅速、淋巴结受累和对某些类型的化疗耐药有关 。HER2阳性乳腺癌患者的预后在靶向治疗时代得到了显着改善。四种 TKI 可用于 HER2 阳性转移性乳腺癌 (MBC)，即拉帕替尼、来那替尼、吡罗替尼和图卡替尼。

MET-TKIs

间充质-上皮转化因子 (MET) 也称为 c-MET 或肝细胞生长因子受体 (HGFR)。MET 与其配体 HGF 的结合激活了各种信号通路，并在细胞增殖、运动、迁移和侵袭中发挥作用。近年来，通过检测 MET 外显子 14 跳跃改变 (METex14) 或 MET 扩增来识别对 MET 抑制剂敏感的潜在患者取得了一些进展。

经典的丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路——RAS/RAF/MEK/ERK——在信号转导中至关重要，其失调与三分之一的恶性肿瘤有关。RAS 和 RAF 突变与大部分恶性肿瘤有关：BRAF V600 突变见于 40-60% 的黑色素瘤和 10-12% 的转移性结直肠癌 (mCRC)，KRAS 或 NRAS 见于 55% 的 mCRC，而 KRAS 见于20-30% 的肺腺癌 。虽然 MEK 的突变，也称为丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MAPKK)，在实体瘤中并不常见，但它是位于 RAS 和 RAF 下游以及 ERK 上游进行转导的核心和关键成分。目前，MEK 作为治疗 RAS/RAF 突变癌症的热点靶点 。

胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF-1R) 是一种参与正常和肿瘤细胞生长和存活的 RTK；然而，多项 IGF-1R 抑制剂试验未能显示出明确的临床益处。例如，与安慰剂相比，IGF-1R 抑制剂林赛替尼用于晚期肾上腺皮质癌患者的 III 期试验未能延长 PFS 或 OS 。

布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是一种细胞内 NRTK，在 B 细胞抗原受体 (BCR) 信号通路中起着至关重要的作用。依鲁替尼、acalabrutinib 和 zanubrutinib 等 BTK 抑制剂的应用被认为是 B 细胞相关血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病的突破，但在实体瘤中的阳性发现有限。尽管如此，对 BTK 抑制剂的脱靶效应和 B 细胞在实体瘤增殖中作用的认识不断增加，仍鼓励对实体恶性肿瘤中的 BTK 抑制剂进行进一步但仔细的探索，无论是作为单一药物还是与 ICI 等其他治疗策略相结合。