1. 人胚胎和原肠胚非整倍体细胞的缺失

2. 内皮支柱能够从头生成大管腔血管

3. STING相分离器抑制先天免疫信号【蒋争凡@北京大学】

4. EZH2在调节rRNA 2′-O甲基化和IRES依赖翻译中的PRC2独立功能

5. m6A独立的全基因组METTL3和METTL14再分配驱动衰老相关的分泌表型

6. 类液蛋白相互作用催化内吞囊泡的组装

7. 大肠癌类器官中单细胞ERK动态的定量研究显示EGFR是致癌MAPK信号通路的放大器

8. 色质重塑剂DDM1通过组蛋白变体H2A.W的沉积防止转座子迁移

9. MSL复合物的破坏通过加剧染色体不稳定而抑制了肿瘤的维持

10. FOXO调节的代谢物对内皮细胞静止的调控

1. 人胚胎和原肠胚非整倍体细胞的消除

Depletion of aneuploid cells in human embryos and gastruloids

导致非整倍体的染色体不稳定性在早期人类胚胎中普遍存在，被认为是导致不孕和妊娠流产的主要原因。在这里，作者提供了一些证据表明体外受精移植的囊胚含有非整倍体细胞是有意义的。首先，作者在临床上证明非整倍体胚胎可以导致健康的出生，这表明体内存在一种机制来消除非整倍体细胞。第二，在有限几何结构中生长的微模式人类“原肠胚样体”中模拟的早期发育和细胞表明，非整倍体细胞通过骨形态发生蛋白4（BMP4）依赖性的凋亡从胚胎胚层而不是胚外组织中消除。第三，当与非整倍体细胞混合时，一小部分整倍体细胞拯救了镶嵌原肠胚的胚胎组织。最后，对早期人类胚胎的单细胞RNA测序分析显示，非整倍体从第3天开始下降。作者的发现挑战了目前的两个观点：在囊胚期进行单个滋养层活检以进行产前基因检测可以准确地确定人类胚胎的染色体组成，以及非整倍体胚胎应在与体外受精相关的胚胎移植中保留。

2. 内皮支柱能够从头生成大管腔血管

Endothelial struts enable the generation of large lumenized blood vessels de novo

新生血管的形成是通过内皮细胞（ECs）合并成索状结构，然后通过细胞或索状凹陷形成管腔。以这种方式生成的血管直径仅限于一个或两个内皮细胞，这些模型无法解释血管生成如何形成大直径血管。在这里，作者描述了一个大血管形成模型，它不需要索状结构或空心台阶。在这个模型中，内皮细胞在血管的未来管腔合并成一个支杆网络，这个过程依赖于骨形态发生蛋白信号。血管壁围绕着这个网络形成，最初仅由少数几片内皮细胞组成。为了承受外力并保持血管的形状，支撑形成将红细胞捕获到隔室中以形成索状结构。这个结构逐渐修剪，内皮细胞迁移到血管壁并成为血管壁的一部分。实验性切断索状结构可导致血管塌陷、血流紊乱和缺损重塑，证明索状结构具有形成大血管的潜能。

3. STING相分离器抑制先天免疫信号，蒋争凡@北京大学

The STING phase-separator suppresses innate immune signalling

通过可溶性蛋白质的液-液相分离形成的生物分子缩合物（biocondensites）已被广泛研究。然而，内质网跨膜蛋白的相分离和与有组织的膜结构的生物凝聚均未见报道。在这里，作者发现了一个球形的内质网膜生物凝聚体，其结构类似谜团，这是由DNA病毒感染或2′3′-cGAMP（环状GMP-AMP）处理的细胞中的内质网驻留的干扰素基因刺激因子（STING）的凝聚引起的，这个过程需要STING跨膜结构域参与，结构域包括一个本质无序区（IDR）和一个二聚域。细胞内2′3′-cGAMP浓度决定了STING易位或凝聚。STING生物凝聚了STING和TBK1，以防止先天性免疫过度激活，可能起到了“STING-TBK1-cGAMP海绵”的作用。在病毒感染后期，表达STING-E336G/E337G的细胞表现出明显的先天性免疫应答增强，这是由于STING凝结受损所致。微管抑制剂阻碍了DNA病毒感染细胞的凝胶样转变和I型干扰素的产生。这种膜状生物凝聚体因此被命名为STING相分离器。

4.EZH2在调节rRNA 2′-O甲基化和IRES依赖翻译中的PRC2独立功能

A PRC2-independent function for EZH2 in regulating rRNA 2′-O methylation and IRES-dependent translation

翻译不规范是癌症的一个常见特征，揭示其调控因素及其机制对癌症治疗具有重要意义。本文报道了EZH2的增强子(以前被称为转录阻遏物和赖氨酸甲基转移酶)，可以直接与纤维蛋白（FBL）相互作用，发挥其在翻译调控中的作用。作者证明EZH2通过与FBL的直接相互作用，增强rRNA 2′-O甲基化。从机制上讲，EZH2增强了FBL-NOP56相互作用，促进了C/D Box小核仁核糖核蛋白的组装。令人吃惊的是，EZH2缺乏在损害翻译过程，并减少癌细胞内核糖体进入位点（IRES）依赖的翻译启动。本研究的发现揭示了EZH2在癌症相关翻译调控中的一个以前未被认识的作用。

5.m6A独立的全基因组METTL3和METTL14再分配驱动衰老相关的分泌表型

m6A-independent genome-wide METTL3 and METTL14 redistribution drives the senescence-associated secretory phenotype

甲基转移酶样3（METTL3）和14（METTL14）是催化信使RNA N6甲基腺苷（m6A）修饰的甲基转移酶复合物的核心亚单位。尽管甲基转移酶复合物的m6A依赖功能列表不断扩大，但METTL3和METTL14复合物的m6A非依赖功能仍知之甚少。作者发现METTL3和METTL14的全基因组重分布在转录上以m6A独立的方式驱动衰老相关分泌表型（SASP）。METTL14被重新分配给增强子，而METTL3则定位于已有的NF-κ衰老过程中SASP基因启动子内的B位点。METTL3和METTL14是SASP所必需的。然而，SASP不受m6a mRNA修饰的调控。METTL3和METTL14是SASP介导的衰老细胞体内促瘤和免疫监视功能所必需的。总之，作者的结果报告了METTL3和METTL14复合物在衰老过程中转录促进SASP的m6A独立功能。

6. 类液蛋白相互作用催化内吞囊泡的组装

Liquid-like protein interactions catalyse assembly of endocytic vesicles

在网格蛋白介导的内吞作用中，许多蛋白质在质膜上组装成一个相互连接的网络。作为内吞作用的启动子，Eps15和Fcho1/2浓缩下游组分，同时允许在出芽囊泡内动态重排。起始蛋白如何满足这些竞争需求？在这里，作者表明Eps15和Fcho1/2依赖于微弱的液体样相互作用来催化内吞作用。在体外，这些微弱的相互作用促进了具有液体性质的蛋白质液滴的组装。为了探索这些液态网络的生理作用，作者利用Eps15的光诱导寡聚作用实时调节起始蛋白组装的强度。低光照水平驱动了液体样的组装，恢复了哺乳动物Eps15敲除细胞正常的内吞速率。相比之下，引发蛋白在较高的光照下形成固体状的组装体，这可能是由于分子重排不足而阻碍了囊泡的萌发。这些发现表明，启动蛋白的液态组装为内吞提供了一个最佳的催化平台。

7. 大肠癌类器官中单细胞ERK动态的定量研究显示EGFR是致癌MAPK信号通路的放大器

Quantifying single-cell ERK dynamics in colorectal cancer organoids reveals EGFR as an amplifier of oncogenic MAPK pathway signalling

直接靶向下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径抑制KRAS和BRAF突变型结直肠癌（CRC）中细胞外调节激酶（ERK）的激活已被证明是不成功的，但包括抑制表皮生长因子受体（EGFR）在内的联合治疗已经取得了很好的效果。为了阐明肿瘤中EGF信号和ERK激活之间的相互作用，作者使用了来自KRAS和BRAF突变CRCs的患者源性类器官（PDOs）。PDOs类似于体内肿瘤，是治疗反应的模型，并与活细胞显微镜兼容。作者利用改进的基于荧光共振能量转移（FRET）的ERK生物传感器EKAREN5，建立了单细胞分辨率的PDOs药物反应的实时定量评估。作者进一步发现，癌基因驱动的信号是惊人的有限，如果没有表皮生长因子受体活性，不足以维持充分的增殖潜力。在PDOs和体内，上游EGFR活性严格放大KRAS或BRAF突变MAPK途径的信号转导效率。作者的数据为EGFR抑制剂在联合治疗KRAS和BRAF突变大肠癌中的有效性提供了一个机制性的理解。

8. 染色质重组子DDM1通过组蛋白变体H2A的沉积阻止转座子的迁移

The chromatin remodeler DDM1 prevents transposon mobility through deposition of histone variant H2A.W

移动转座因子（TE）不仅参与基因组进化，而且威胁基因组的完整性。在健康细胞中，编码其流动性所必需的所有成分的TE被特异性沉默，然而确切的机制仍然未知。在这里，作者描述了一类保守的染色质重塑体阻止TE迁移的机制。在拟南芥染色质重构基因DDM1中，作者鉴定了组蛋白变体H2A.W的两个保守结合域，它标志着植物异染色质。DDM1是H2A.W沉积到潜在可移动的TE上所必需和足够的，但不作用于TE片段或宿主蛋白编码基因。DDM1介导的H2A.W沉积改变了染色质的性质，导致TEs的沉默，因此阻止了它们的迁移。这一独特的机制提供了在进化和疾病的背景下，TE与其宿主之间相互作用的见解，并加强了靶向基因沉默的创新策略。

9.MSL复合物的破坏通过加剧染色体不稳定性来抑制肿瘤

Disruption of the MSL complex inhibits tumour maintenance by exacerbating chromosomal instability

恶性细胞中细胞程序的重组产生了癌症特有的脆弱性。在这里，作者采用一种无偏见的筛选策略，目的为了确定肿瘤细胞维持无限增殖能力所需的非必需基因。作者确定男性特异性致死（MSL）乙酰转移酶复合物是遗传不稳定癌症的一个脆弱性。作者发现MSL复合物的破坏和相关的H4K16ac标记的丢失不会实质性地改变转录程序，但会损害染色体完整性并促进染色体不稳定性（CIN），通过p53非依赖机制逐渐耗尽癌细胞的增殖潜能。这种效应依赖于先前存在的基因组不稳定性，正常细胞对MSL破坏不敏感。利用多种癌症类型的细胞和患者来源的异种移植物，作者发现由MSL破坏诱导的过量CIN抑制肿瘤的维持。作者的研究结果表明，靶向MSL可能是一个有价值的手段，增加CIN超过癌细胞的耐受水平，而在正常细胞中不引起严重的不良反应。

10. FOXO调节的代谢物对内皮细胞静止的调控

Control of endothelial quiescence by FOXO-regulated metabolites

内皮细胞（Endothelial cells，ECs）通过调节自身的代谢来促进新生血管的生长，但ECs是如何调节代谢，使其处于静止状态的却鲜为人知。在这里，作者显示代谢物S-2-羟基戊二酸（S-2HG）在调节内皮细胞静止中起关键作用。作者发现S-2HG是在转录因子叉头盒O1（FOXO1）激活后在ECs中产生的，它限制了细胞周期的进程、代谢活动和血管扩张。FOXO1通过抑制线粒体酶2-酮戊二酸脱氢酶刺激S-2HG的产生。这种抑制依赖于支链氨基酸分解代谢产物，如3-甲基-2-氧代戊酸盐，其在具有活化FOXO1的内皮细胞中增加。用3-甲基-2-氧代戊酸盐处理ECs可诱导S-2HG产生并抑制增殖，导致小鼠血管稀疏。作者的发现确定了一个促进获得静态内皮状态的代谢程序，并强调了代谢物作为内皮细胞信号分子的作用。