本期文章

1. 上皮细胞可塑性驱动原肠胚形成过程中的内胚层形成

2. 化疗诱导的转座因子激活MDA5以增强造血再生

3. SARS-CoV-2核衣壳蛋白的靶向液-液相分离通过提高MAVS活性促进先天抗病毒免疫

4. 细胞命运协调肠隐窝形成中的机械渗透力

5. 肠类器官的机械分隔使隐窝折叠和集体细胞迁移成为可能

6. CCM3是调节机械转导和YAP/TAZ信号传导的粘着斑的守门人

7. 微环境改变通过降低二价启动子可及性在衰老过程中损害毛囊干细胞潜能

8. 高尔基体衍生的囊泡增强内体裂变的PtdIns4P到PtdIns3P的转换

9. E型前列腺素受体4通过阻断上皮坏死病来驱动肠道炎症的消退

1. 上皮细胞可塑性驱动原肠胚形成过程中的内胚层形成

Epithelial cell plasticity drives endoderm formation during gastrulation

通常认为外胚层细胞通过上皮-间质转化（EMT）进入原始条纹以产生中胚层；然而，内胚层如何获得上皮命运尚不清楚。在这里，作者使用胚胎干细胞和小鼠胚胎敲入报告系统将时间分辨谱系标记与高分辨率单细胞转录组学相结合。这使作者能够解决将中胚层与内胚层胚层分离的形态发生程序。引人注目的是，虽然中胚层是由经典的EMT形成的，但内胚层是通过上皮细胞可塑性机制独立于关键的EMT转录因子Snail1形成的。重要的是，FOXA2充当上皮守门人和EMT抑制剂，以保护内胚层免于经历间充质转变。总之，这些结果不仅建立了胚层形成的形态发生细节，而且对干细胞分化和癌症转移具有更广泛的意义。

 2. 化疗诱导的转座因子激活MDA5以增强造血再生

Chemotherapy-induced transposable elements activate MDA5 to enhance haematopoietic regeneration

造血干细胞（HSC）通常是静止的，但已经进化出应对压力的机制。在这里，作者评估化疗诱导的造血再生。作者检测到强大的染色质重组，然后在早期恢复期间增加转座因子（TE）的转录。TE转录物结合并激活先天免疫受体黑素瘤分化相关蛋白5（MDA5），其产生HSC退出静止所必需的炎症反应。缺乏MDA5的HSC在化疗后表现出受损的炎症反应并保持其静止，从而具有更好的长期再增殖能力。作者发现ERV和LINE超家族TE拷贝在野生型造血干细胞中过度表达，而在Mda5中没有过度表达−/− HSC，导致他们的循环。相比之下，敲低LINE1家族拷贝后，HSC保持静止。作者的研究结果表明，TE转录物作为在造血再生过程中激活MDA5的配体，从而使HSC能够产生从静止状态退出所必需的炎症反应。

 3. SARS-CoV-2核衣壳蛋白的靶向液-液相分离通过提高MAVS活性促进先天抗病毒免疫

Targeting liquid–liquid phase separation of SARS-CoV-2 nucleocapsid protein promotes innate antiviral immunity by elevating MAVS activity

2019年冠状病毒病患者表现出干扰素刺激基因的低表达，导致有限的抗病毒反应。揭示先天免疫抑制和拯救先天抗病毒反应的潜在机制仍然是当前大流行的紧迫问题。在这里，作者确定SARS-CoV-2核衣壳蛋白（SARS2-NP）的二聚化结构域是SARS2-NP与RNA进行液-液相分离所必需的，其抑制Lys63连接的多泛素化和聚集。MAVS，从而抑制先天的抗病毒免疫反应。感染携带SARS2-NP的RNA病毒的小鼠表现出先天免疫力降低，病毒载量增加和高发病率。值得注意的是，作者通过宿主乙酰转移酶在Lys375处鉴定了SARS2-NP乙酰化，并报道了频繁发生的模仿Lys375突变的乙酰化，所有这些均损害了SARS2-NP与RNA的液-液相分离。重要的是，筛选出靶向二聚化结构域的肽以破坏SARS2-NP液-液相分离，并证明其在体外和体内均抑制SARS-CoV-2复制并挽救先天抗病毒免疫。

 4. 细胞命运协调肠隐窝形成中的机械渗透力

Cell fate coordinates mechano-osmotic forces in intestinal crypt formation

源自单细胞的肠道类器官经历复杂的隐窝-绒毛模式和形态发生。然而，潜在力量的性质和协调性仍然很差。在这里，使用光学显微镜和大规模成像量化，作者证明隐窝形成与管腔体积的急剧减少同时发生。作者开发了一个3D生物物理模型来计算筛选隐窝形态发生的不同机械场景。结合实时成像数据和多种机械扰动，作者显示肌动球蛋白驱动的隐窝顶端收缩和绒毛基底张力与管腔体积减少协同作用以驱动隐窝形态发生，并证明在微分张力中存在临界点，超过该临界点隐窝形态对体积变化变得稳健。最后，作者确定了一种钠/葡萄糖共转运蛋白，该转运蛋白对分化的肠上皮细胞具有特异性，可通过绒毛区域的细胞肿胀来调节管腔体积的减少。总之，作者的研究揭示了细胞命运如何调节渗透力和肌动球蛋白力以协调稳健形态发生的细胞基础。

 5. 肠类器官的机械分隔使隐窝折叠和集体细胞迁移成为可能

Mechanical compartmentalization of the intestinal organoid enables crypt folding and collective cell migration

肠类器官捕获肠上皮的基本特征，例如隐窝折叠，细胞区室化和集体运动。这些过程中的每一个及其协调都需要目前未知的图案化力。在这里，作者绘制了在软水凝胶上生长的小鼠肠类器官中的三维细胞力。作者表明，这些类器官表现出非单调的应力分布，定义机械和功能室。干细胞区室推动细胞外基质并通过顶端收缩折叠，而运输放大区拉动细胞外基质并通过基底收缩伸长。干细胞区室的大小取决于细胞外基质硬度和内源性细胞力。计算模型显示隐窝形状和力分布依赖于皮质肌动球蛋白密度后的细胞表面张力。最后，沿着增加的张力梯度将细胞从隐窝中拉出。作者的研究揭示了图案化的力量如何使肠上皮细胞的区室化，折叠和集体迁移成为可能。

 6. CCM3是调节机械转导和YAP/TAZ信号传导的粘着斑的守门人

CCM3 is a gatekeeper in focal adhesions regulating mechanotransduction and YAP/TAZ signalling

YAP/TAZ转录程序不仅是癌症进展和转移的公认驱动因素，而且是组织再生的重要刺激因子。在这里，作者确定脑海绵状血管畸形3（CCM3）作为机械线索驱动YAP/TAZ信号的调节器，控制肿瘤进展和干细胞分化。作者证明CCM3定位于癌症相关成纤维细胞中的粘着位点，其中它调节机械转导和YAP/TAZ激活。机械地，CCM3和粘着斑激酶（FAK）相互竞争结合桩蛋白以微调FAK/Src/桩蛋白驱动的机械转导和YAP/TAZ激活。在乳腺癌的小鼠模型中，癌症相关成纤维细胞中CCM3的特异性丧失导致组织重塑加剧并强制传递至基质，导致相邻肿瘤细胞中的相互YAP/TAZ活化和转移至远处器官的传播。类似地，CCM3调节间充质基质/干细胞的分化。总之，CCM3是控制机械转导和YAP/TAZ信号传导的粘着斑的守门人。

 7. 微环境改变通过降低二价启动子可及性在衰老过程中损害毛囊干细胞潜能

Niche stiffening compromises hair follicle stem cell potential during ageing by reducing bivalent promoter accessibility

组织更新需要组织驻留干细胞（SC）的激活和谱系承诺。这些过程受到老龄化的影响，但机制仍不清楚。在这里，作者讨论了小鼠毛囊SCs（HFSCs）衰老的机制，并观察到老年HFSCs中染色质可及性的广泛降低，特别是在关键的自我更新和分化基因中，其特征在于由活性和抑制性染色质标记占据的二价启动子。与此一致，老年HFSCs显示出激活二价基因以进行有效自我更新和分化的能力降低。这些缺陷是生态位依赖性的，因为老年HFSCs移植到年轻受体或合成生态位恢复了SC功能。从机制上讲，老年HFSC生态位在细胞外基质组成和力学方面表现出广泛的改变，导致机械应激和伴随的转录抑制以沉默启动子。因此，增加基底膜僵硬度重现了与年龄相关的SC变化。这些数据将生态位机制确定为染色质状态的中心调节因子，当改变时，导致年龄依赖性SC耗竭。

 8. 高尔基体衍生的囊泡增强内体裂变的PtdIns4P到PtdIns3P的转换

A Golgi-derived vesicle potentiates PtdIns4P to PtdIns3P conversion for endosome fission

内体裂变对于内体系统中的货物分选和靶向至关重要。但是，内质网（ER）以外的细胞器是否通过膜接触参与内体裂变尚不清楚。在这里，作者表征了高尔基体衍生的囊泡SEC14L2隔室，该囊泡通过与内体和ER的三元接触在促进内体裂变中起独特作用。定位于ER介导的内体裂变位点，磷脂酰肌醇转移蛋白SEC14L2在内体裂变之前促进磷脂酰肌醇4-磷酸（PtdIns4P）到磷脂酰肌醇3-磷酸（PtdIns3P）的转化。在没有SEC14L2的情况下，由于PtdIns4P的内体积累和PtdIns3P的减少，内体裂变减弱，并且出现更多的扩大的内体。总的来说，作者的数据表明高尔基体网络在ER相关的内体裂变中的作用以及涉及ER-内体接触在内体磷酸肌醇转化调节中的机制。

 9. E型前列腺素受体4通过阻断上皮坏死病来驱动肠道炎症的消退

E-type prostanoid receptor 4 drives resolution of intestinal inflammation by blocking epithelial necroptosis

炎症性肠病伴有肠上皮细胞（IEC）死亡水平升高，这会损害肠道屏障，激活免疫细胞并引发更多IEC死亡。防止IEC死亡并打破这种恶性循环，解决肠道炎症的内源性信号在很大程度上仍然未知。在这里，作者显示前列腺素E2信号通过IECs上的E型前列腺素受体4（EP4）抑制上皮坏死并诱导结肠炎的解决。作者发现EP4表达与改善的IBD结果相关，并且EP4激活诱导与肠炎症消退一致的转录标签。作者进一步表明，失调的necroptosis阻止决议，EP4抑制人和小鼠IECs坏死。从机制上讲，IECs上的EP4信号传导收敛于受体相互作用蛋白激酶1，以抑制肿瘤坏死因子诱导的necroptosis效应物混合谱系激酶结构域样假激酶的激活和膜易位。总之，作者的研究表明，EP4通过抑制IEC necroptosis促进结肠炎的解决。

 本期链接：https://www.nature.com/ncb/volumes/23/issues/7