本期文献列表

1. 树突状细胞缺乏导致胰腺癌免疫功能低下

Dendritic Cell Paucity Leads to Dysfunctional Immune Surveillance in Pancreatic Cancer

2. 突变型ACVR1抑制胶质细胞分化促进儿童胶质瘤的发生

Mutant ACVR1 Arrests Glial Cell Differentiation to Drive Tumorigenesis in Pediatric Gliomas

3. ADORA1抑制通过调节ATF3-PD-L1轴促进肿瘤免疫逃避

ADORA1 Inhibition Promotes Tumor Immune Evasion by Regulating the ATF3-PD-L1 Axis

4. CDK4/6抑制剂对胰腺癌细胞毒化疗恢复的影响

CDK4/6 Inhibitors Impair Recovery from Cytotoxic Chemotherapy in Pancreatic Adenocarcinoma

5. 肿瘤细胞免疫治疗：肿瘤靶向、细胞毒药物包装的细菌源性纳米细胞诱导的途径

Cyto-Immuno-Therapy for Cancer: A Pathway Elicited by Tumor-Targeted, Cytotoxic Drug-Packaged Bacterially Derived Nanocells

6. 蛋白质组不稳定是错配修复缺陷癌的一个治疗弱点

Proteome Instability Is a Therapeutic Vulnerability in Mismatch Repair-Deficient Cancer

7. 神经纤维蛋白是乳腺癌雌激素受体-α转录辅阻遏因子

Neurofibromin Is an Estrogen Receptor-α Transcriptional Co-repressor in Breast Cancer

8. 自然杀伤性T细胞淋巴瘤的基因组和转录组学特征

Genomic and Transcriptomic Characterization of Natural Killer T Cell Lymphoma

 本期文献摘要

1.树突状细胞缺乏导致胰腺癌免疫功能低下

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30097-0

  在这里，我们利用胰腺癌和肺癌的自发模型来研究新抗原性如何影响肿瘤免疫和进展。正如所料，肺腺癌发展过程中新抗原的表达导致T细胞介导的免疫和疾病抑制。相比之下，胰腺导管腺癌（PDAC）中新抗原的表达会导致纤维炎性微环境的恶化，从而导致疾病的进展和转移。致病性TH17反应是PDAC中新抗原诱导肿瘤进展的原因。胰腺癌和肺癌中分化T细胞反应的基础是浸润性树突状细胞（cdc）的差异。在早期PDAC中克服cDC缺乏可导致疾病抑制，而在晚期PDAC中恢复cDC功能可恢复肿瘤抑制免疫，增强对放射治疗的反应性。

2. 突变型ACVR1抑制胶质细胞分化促进儿童胶质瘤的发生

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30091-X

弥漫性桥脑胶质瘤（DIPGs）是一种侵袭性脑肿瘤，目前尚无有效的治疗方法。其中一些肿瘤结合了ACVR1、PIK3CA和组蛋白H3编码基因的功能获得性突变。ACVR1突变的致癌机制目前尚不清楚。利用小鼠模型，我们证明Acvr1G328V抑制少树突胶质细胞系的分化，并与Hist1h3bK27M和Pik3caH1047R协同产生高级别的弥漫性胶质瘤。在机制上，Acvr1G328V上调了控制分化和DIPG细胞适应度的转录因子。此外，我们还将E6201作为ACVR1和MEK1/2的双重抑制剂，并在体内证明其对肿瘤细胞的疗效。总之，我们的研究结果描述了ACVR1突变的致癌机制，并提出了DIPGs的治疗策略。

3. ADORA1抑制通过调节ATF3-PD-L1轴促进肿瘤免疫逃避

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30095-7

在这里，我们发现肿瘤ADORA1缺失在体外抑制了人黑色素瘤细胞株的生长，在体内抑制了免疫缺陷异种移植瘤的生长。然而，这种缺失诱导PD-L1水平的上调，在体外灭活共培养的T细胞，在体内损害抗肿瘤免疫，并降低免疫能力小鼠模型的抗肿瘤效果。在功能上，PD-1单抗治疗增强了ADORA1缺陷或ADORA1拮抗剂治疗黑色素瘤和NSCLC免疫能力小鼠模型的疗效。在机制上，我们确认ATF3是转录上调PD-L1表达的因子。肿瘤ATF3缺失改善ADORA1拮抗剂治疗黑色素瘤和NSCLC异种移植物的效果。我们观察到PD-1单抗治疗的非小细胞肺癌患者肿瘤组织中ADORA1、ATF3和PD-L1表达水平的升高。

4. CDK4/6抑制剂对胰腺癌细胞毒化疗恢复的影响

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30046-5

抑制细胞周期激酶CDK4和CDK6现在是晚期乳腺癌标准治疗的一部分。然而，由于CDK4/6抑制剂阻止了细胞周期的进入，从而干扰了S期或有丝分裂靶向药物，因此，CDK4/6抑制剂不可能与DNA损伤或抗有丝分裂的化学疗法合作。在这里，我们报告紫杉烷协同作用后连续给药CDK4/6抑制剂以防止胰腺导管腺癌（PDAC）细胞、患者来源的异种移植瘤和在PDAC中经常观察到Kras G12V和Cdkn2a零突变的基因工程小鼠的细胞增殖。这一效应与CDK4/6抑制剂对同源重组蛋白的抑制活性有关，同源重组蛋白是修复染色体损伤所必需的。CDK4/6抑制剂也能防止多个DNA损伤剂的恢复，这表明它们在可用的化疗药物后的序贯给药具有广泛的适用性。

5.肿瘤细胞免疫治疗：肿瘤靶向、细胞毒药物包装的细菌源性纳米细胞诱导的途径

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30090-8

免疫治疗已经成为对抗癌症的一个强有力的新篇章。然而，由于癌症免疫反应的复杂性，它还没有完全发挥其潜力。我们证明肿瘤靶向EDV纳米细胞通过传递细胞毒素和激活免疫系统发挥免疫治疗作用。这些纳米细胞极化M1巨噬细胞，激活NK细胞同时产生Th1细胞因子反应，从而产生强大的抗肿瘤功能。树突状细胞成熟和抗原呈递后，产生肿瘤特异性CD8+T细胞，延长肿瘤缓解时间。细胞毒素传递和激活先天性和适应性抗肿瘤免疫反应的结合，使细胞免疫治疗成为一种有效的细胞免疫治疗方法，在临床肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。

6.蛋白质组不稳定是错配修复缺陷癌的一个治疗弱点

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30050-7

缺陷性DNA错配修复（dMMR）可诱导一种可导致肿瘤发生的超突变表型；然而，由该表型引起的高突变负荷的功能影响仍缺乏研究。在这里，我们证明dMMR诱导的失稳突变导致dMMR肿瘤的蛋白质组不稳定，导致大量错误折叠的蛋白质聚集。为了补偿，dMMR细胞利用Nedd8介导的降解途径来促进错误折叠蛋白的清除。用MLN4924阻断这种Nedd8清除途径会导致错误折叠的蛋白聚集，最终导致dMMR癌细胞的免疫原性细胞死亡。为了利用这种免疫原性细胞死亡，我们将MLN4924治疗与PD1抑制相结合，发现两者具有协同作用，与单独治疗相比显著提高疗效。

7.神经纤维蛋白是乳腺癌雌激素受体-α转录辅阻遏因子

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30092-1

我们报告神经纤维蛋白，一种肿瘤抑制因子和Ras-GAP（GTPase激活蛋白），也是一种雌激素受体-α（ER）转录辅阻遏因子，通过富含亮氨酸/异亮氨酸的基序，在功能上独立于GAP活性。间隙活性，反过来，不影响内质网结合。因此，神经纤维蛋白耗竭导致雌二醇超敏反应和三苯氧胺痛苦，解释了雌激素+乳腺癌内分泌治疗中神经纤维蛋白丢失的不良预后。神经纤维蛋白缺乏的ER+乳腺癌细胞最初对选择性ER降解物（SERDs）保持敏感。然而，Ras的激活确实在获得性SERD抵抗中起到了一定的作用，MEK抑制剂的加入可以逆转这一点，SERD/MEK抑制剂的联合作用可以诱导肿瘤消退。因此，神经纤维蛋白是Ras和ER信号的双重抑制因子，联合靶向治疗神经纤维蛋白缺乏的ER+乳腺肿瘤。

8.自然杀伤性T细胞淋巴瘤的基因组和转录组学特征

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30094-5

自然杀伤性T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种侵袭性、异质性的非霍奇金淋巴瘤，与EBV感染密切相关。为了根据基因组结构改变和EBV序列识别NKTCL的分子亚型，我们对128例新诊断的NKTCL活检标本进行了多组学研究，确定了3种在起源细胞、EBV基因表达、转录特征等方面存在显著差异的显著亚型，以及对天冬酰胺酶治疗和靶向治疗的反应。因此，我们的发现确定了EBV相关发病机制的