Cancer Cell, 2021-08, 泛癌微环境亚型预测对免疫疗法的反应

长风大侠 2021-09-13 14:26:31 阅读: 1986

本期研究

1. 癌细胞和免疫细胞之间的相互作用驱动胶质母细胞瘤向间充质样状态的转变

2. 上尿路尿路上皮癌的分子分类与诊断

3. STAG2突变改变CTCF锚定的环挤出，减少尤因肉瘤中顺式调节相互作用和EWSR1-FLI1活性

4. STAG2丢失重新启动致癌和发育程序，以促进尤因肉瘤的转移

5. 保守的泛癌微环境亚型预测对免疫疗法的反应

6. 通过多种癌症相关成纤维细胞亚群促进胆管癌生长

封面：为了全面描述和全面表征癌细胞和周围的肿瘤微环境，Bagaev等人（第845-865页）分析了10000多名癌症患者的转录组。这导致鉴定了在20种不同癌症中保守的四种不同亚型的肿瘤微环境。封面中描述的这四种亚型与预后和对免疫疗法的反应密切相关。

1.癌细胞和免疫细胞之间的相互作用驱动胶质母细胞瘤向间充质样状态的转变

Interactions between cancer cells and immune cells drive transitions to mesenchymal-like states in glioblastoma

认为胶质母细胞瘤的间充质亚型由癌细胞内在改变和外在细胞相互作用决定，但仍然知之甚少。在这里，我们通过人类肿瘤和模型系统的单细胞RNA测序分析，结合功能实验，将胶质母细胞瘤解剖为微环境相互作用。我们证明巨噬细胞诱导胶质母细胞瘤细胞转变为间充质样（MES样）状态。这种作用在体外和体内均由巨噬细胞衍生的制瘤素M（OSM）介导，其与胶质母细胞瘤细胞上的GP130复合物中的受体（OSMR或LIFR）相互作用并激活STAT3。我们显示MES样胶质母细胞瘤状态也与巨噬细胞中间充质程序的表达增加和T细胞的细胞毒性增加相关，突出了具有潜在治疗意义的免疫微环境的广泛改变。

2. 上尿路尿路上皮癌的分子分类与诊断

Molecular classification and diagnostics of upper urinary tract urothelial carcinoma

上尿路尿路上皮癌（UTUC）是常见的尿路上皮癌之一。然而，对其分子发病机理了解甚少，没有有用的生物标志物可用于准确的诊断和分子分类。通过涉及199个UTUC样本的综合遗传研究，我们描绘了UTUC中遗传改变的景观，从而实现了遗传/分子分类。根据TP53，MDM2，RAS和FGFR3的突变状态，UTUC被分为五个亚型，它们具有基因表达，肿瘤位置/组织学和临床结果的离散分布，这在独立的UTUC队列中有很大的概括。尿沉渣衍生DNA测序对UTUC具有较高的诊断价值，敏感性为82.2%，特异性为100%。这些结果为更好地诊断和管理UTUC提供了坚实的基础。

3. STAG2突变改变CTCF锚定的环挤出，减少尤因肉瘤中顺式调节相互作用和EWSR1-FLI1活性

STAG2 mutations alter CTCF-anchored loop extrusion, reduce cis-regulatory interactions and EWSR1-FLI1 activity in Ewing sarcoma

STAG2是一种黏附素家族基因，是癌症中最经常突变的基因之一。STAG2功能丧失（LOF）与尤因肉瘤的侵袭行为有关，尤因肉瘤是由EWSR1-FLI1融合癌基因诱导的异常转录驱动的儿童癌症。在这里，使用同基因尤因细胞，我们表明，虽然STAG2 LOF深刻地改变了转录组，但它并没有显着影响EWSR1-FLI1，CTCF/cohesin或乙酰化H3K27 DNA结合模式。相反，它强烈改变了边界CTCF位点的锚定动态环挤出过程，并显着降低了启动子-增强子相互作用，特别是影响EWSR1-FLI1在GGAA微卫星新增强子上调控的基因的表达。在STAG2-LOF条件下观察到的顺式介导的EWSR1-FLI1活性的下调与先前在EWSR1-FLI1low细胞中观察到的尤因细胞的迁移和侵袭特性增强有关。我们的研究阐明了一个过程，其中STAG2-LOF通过改变CTCF锚定的环挤出和顺式介导的增强子机制来微调致癌转录因子的活性。

4. STAG2丢失重新启动致癌和发育程序，以促进尤因肉瘤的转移

STAG2 loss rewires oncogenic and developmental programs to promote metastasis in Ewing sarcoma

核心黏附素亚基STAG2在尤因肉瘤中反复突变，但其生物学作用尚不清楚。在这里，我们证明含有STAG2的cohesin复合物占据增强子和polycomb抑制复合物（PRC2）标记的调节区域。STAG2的遗传抑制导致cohesin-STAG1复合物的补偿性增加，但不在富含增强子的区域中，并导致顺式染色质相互作用的重编程。引人注目的是，在STAG2敲除细胞中，由融合转录因子EWS/FLI1驱动的致癌遗传程序受到高度干扰，部分原因是增强子-启动子接触改变。此外，STAG2的丧失也破坏了PRC2介导的基因表达调控。结合起来，这些转录变化收敛以调节EWS/FLI1，迁移和神经发育程序。最后，与临床观察一致，功能研究表明，STAG2的缺失增强了尤因肉瘤异种移植物的转移潜力。我们的发现表明，STAG2突变可以改变染色质结构和转录程序，以促进侵袭性癌症表型。

5. 保守的泛癌微环境亚型预测对免疫疗法的反应

Conserved pan-cancer microenvironment subtypes predict response to immunotherapy

分子靶向治疗的临床应用正在迅速发展，但主要集中在基因组改变上。转录组学分析提供了解剖肿瘤复杂性的机会，包括肿瘤微环境（TME），这是癌症进展和治疗结果的关键介质。通过转录组学分析>10000名癌症患者的TME分类鉴定了在20种不同癌症中保守的四种不同TME亚型。TME亚型与患者对多种癌症免疫治疗的反应相关，患有免疫有利的TME亚型的患者从免疫治疗中获益最多。因此，由于包含恶性和微环境组分，TME亚型充当许多癌症类型的广义免疫疗法生物标志物。整合转录组学和基因组数据的视觉工具提供了全局肿瘤肖像，描述了肿瘤框架，突变负荷，免疫组成，抗肿瘤免疫和免疫抑制逃逸机制。综合分析和可视化可能有助于生物标志物的发现和治疗方案的个性化。

6. 通过多种癌症相关成纤维细胞亚群促进胆管癌生长

Promotion of cholangiocarcinoma growth by diverse cancer-associated fibroblast subpopulations

癌症相关成纤维细胞（CAF）是肝癌背景下表征不佳的细胞群。我们的研究调查了高度促纤维化肝肿瘤肝内胆管癌（ICC）中的CAF功能。遗传追踪，单细胞RNA测序和配体受体分析揭示肝星状细胞（HSC）是CAF和HSC衍生的CAF的主要来源，是与肿瘤细胞相互作用的主要群体。在小鼠中，CAF促进ICC进展，如HSC选择性CAF消耗所揭示的。在患者中，高panCAF特征与生存率降低和复发增加相关。单细胞RNA测序将CAF分离成炎性和生长因子富集（iCAF）和肌成纤维细胞（myCAF）亚群，显示出不同的配体-受体相互作用。myCAF表达透明质酸合成酶2，但不是I型胶原，促进ICC。iCAF表达的肝细胞生长因子通过肿瘤表达的MET增强ICC生长，从而直接将CAF与肿瘤细胞连接。总之，我们的数据表明通过可治疗靶向的CAF亚型特异性介质促进促结缔组织增生性ICC生长，但不是通过I型胶原。