背景：

    免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，但在大多数临床环境中疗效仍然有限。癌症是一种全身性疾病，引起以免疫系统作为一个整体的许多功能和组成的变化。免疫是由组织中不同细胞系的相互作用调节的。因此，对肿瘤免疫学的进一步了解必须评估肿瘤微环境(TME)之外的系统免疫情况。重要的是，外周免疫系统需要驱动有效的自然和治疗性诱导的抗肿瘤免疫反应。事实上，新出现的证据表明，免疫疗法驱动新的免疫反应，而不是重新激活已经存在的免疫反应。然而，肿瘤患者的新免疫反应甚至在TME之外也受到损害。

简介：

2021年4月9日，来自美国加州大学耳鼻咽喉头颈外科学系的Matthew H. Spitzer教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 53.03）杂志上发表题为“Systemic immunity in cancer”的综述[1]。本文中，作者的目的是全面概述癌症中系统性免疫目前的知识。

主要结果：

肿瘤负荷引起的扰动。

    许多人类癌症和小鼠癌症模型导致造血功能的广泛破坏。这种破坏最显著的表现是肿瘤负荷宿主周围的未成熟中性粒细胞和单核细胞的扩增，这些细胞也会进入TME并导致局部免疫抑制。简而言之，造血干细胞和祖细胞被动员增殖和分化为单核细胞和粒细胞，导致外周扩增和未成熟的免疫抑制性中性粒细胞(常称为多形核髓系来源抑制细胞)、单核细胞(通常称为M-MDSCs)和巨噬细胞在肿瘤内积累。乳腺癌和横纹肌肉瘤的小鼠模型表明，骨髓造血干细胞、多能祖细胞和粒细胞单核细胞祖细胞的频率随着肿瘤负荷的增加而逐渐增加。重要的是，一项泛癌症研究发现，在乳腺癌、宫颈癌、肝癌、食道癌、肺癌、卵巢癌和胃肠癌患者的血液中，造血干细胞、多能祖细胞和粒细胞单核细胞祖细胞水平升高，这表明造血失调在人类癌症中很常见。

图1：肿瘤负荷对免疫组织的全身性扰动。

传统治疗引起的改变。

传统的癌症治疗策略，包括化疗、放疗和手术，扰乱了整体免疫格局。理解这些系统免疫结局对于设计增强而非阻碍抗肿瘤免疫反应的策略很重要，这包括最佳的时间、剂量或组合。

化疗和放射治疗重塑循环免疫群体。化疗和放疗的目的是通过在分裂过程中损害细胞的完整性来靶向癌细胞;然而，这些药物也可以诱导免疫重构，从而阻碍或增强整体治疗效果。Shaked对常规癌症治疗对免疫系统的影响进行了全面的回顾，如通过升高的促炎细胞因子(包括IL-6、IL-8和GM-CSF)来扩增免疫抑制髓系细胞，以及B细胞释放系统性细胞外囊泡来抑制抗肿瘤细胞毒免疫功能。

随着免疫疗法的出现，治疗策略正转向利用细胞毒性药物来增强抗肿瘤免疫，例如通过破坏肿瘤间质或释放肿瘤抗原来从头激活适应性免疫系统。

肿瘤切除可以影响癌症的免疫调控。最近的研究为外科肿瘤切除对转移瘤的全身免疫状态和免疫控制的影响提供了更深入的认识。在几种癌症类型中，手术切除肿瘤后的转移性生长已被证明，在这些癌症类型中，尽管切除了原发肿瘤，但仍有一系列的致瘤前过程，包括肿瘤细胞脱落进入循环和刺激血管生成，导致新的和加速转移生长。最近的几项研究表明，系统性伤口愈合程序诱导骨髓免疫细胞重构。切除或独立于原发性肿瘤切除的损伤，会触发愈合程序，提高循环IL-6、G-CSF和CCL2，并最终推动髓系亚群走向免疫抑制状态。

免疫治疗中的全身性反应。

    癌症免疫治疗从根本上扩展了我们对抗癌症的工具包，目前美国食品和药物管理局(FDA)批准了跨越19种不同癌症类型的7种ICIs，以及嵌合抗原受体T细胞、双特异性T细胞受体(BiTE)疗法和疫苗。癌症免疫治疗疗效的流行观点主要集中在TME中重新激活细胞毒效应的概念，但有效的抗肿瘤免疫的根本的系统性特性在该领域得到越来越多的重视。最近的研究表明，ICIs包括阻断PD1和PDL1轴，依赖系统性免疫机制来达到有效的抗肿瘤反应。此外，微生物群正在成为免疫系统的一种强有力的调节剂。

图2：癌症免疫治疗中的系统免疫反应。

癌症中的继发性免疫挑战。

免疫系统先前的经验和状态显著地决定了未来对新挑战的反应。已知，基础细胞因子水平、细胞成分和细胞激活状态的改变会影响慢性感染和合并感染模型中继发反应的性质和程度。在携带肿瘤的个体中，系统免疫状态显著重组，这可能对新的免疫反应的编排产生功能性后果。由于常见癌症治疗的影响，癌症患者的免疫挑战(如疫苗或感染)识别系统功能缺陷仍然具有挑战性。癌症患者能够对流感疫苗产生可检测的抗体，与健康个体相当。然而，在2020年SARS-CoV-2大流行期间，感染SARS-CoV-2的癌症患者更有可能出现严重症状，并表现出更高的死亡率。值得注意的是，即使是未接受癌症治疗的感染患者，死亡和严重疾病的风险也在增加。这一观察结果表明，多种细胞类型的系统免疫系统的表型和组成变化可能导致对TME之外的再次挑战的免疫反应发生改变。正如前一节所述，一个功能完整的外周免疫系统对于开发新的抗肿瘤免疫反应至关重要，因此了解在肿瘤负荷状态下免疫决策是如何做出的至关重要。

癌症的系统性免疫生物标志物。

    尽管人们对利用系统性免疫系统的预测性生物标记物的开发非常感兴趣，但绝大多数免疫治疗临床试验仍然没有使用生物标记物来指导纳入。目前，还没有足够的系统性免疫生物标志物能够允许患者在临床上进行决策，尽管TME的一些免疫学特征已被证明与各种情况下的预后相关。因此，来自外周血的免疫生物标志物有机会帮助指导患者的治疗决策。

循环蛋白质生物标记物。在各种病理情况下，血清或血浆中循环蛋白的定量是常规操作，因此一些研究已经检验了这种方法在开发癌症治疗的预测性生物标志物方面的潜力。一般来说，较高水平的可溶性因子与持续的免疫反应似乎表明预后改善。基线时血液中IL-2水平的升高、IL-6和TNF水平的降低以及治疗时IL-4水平的升高都与小细胞肺癌患者对ICIs反应的改善有关。

治疗前的外周血细胞生物标志物。来自外周血的细胞生物标记物是另一种有希望改善患者分层的方法。从常规全血计数中量化的简单指标已被证明与各种人类恶性肿瘤患者预后相关。其中，中性粒细胞与淋巴细胞的比值已成为不同癌症类型患者及Meta分析中的一个负面预后指标。此外，在黑色素瘤、NSCLC和肾细胞癌患者中，对ICIs免疫治疗的反应也与中性粒细胞与淋巴细胞比率相关。与无应答者相比，黑素瘤患者的ICI反应还与较高的相对嗜酸性粒细胞计数和较高的相对淋巴细胞计数相关。

治疗中的外周血细胞生物标记物。除了患者预后的基线指标外，最近出现的各种报告表明，癌症患者免疫治疗后早期外周血免疫细胞的几个特征表明预后良好。有种模式表明淋巴细胞活化或增殖的早期迹象与反应可能性的提高有关。来自作者课题组的一项研究发现，循环CD4+ T细胞的CD127和PD1低表达与黑色素瘤患者对抗CTLA4和GM-CSF的应答相关。此外，近期多项研究也表明外周血CD8+ T细胞的增殖和扩正与ICIs应答相关。在黑色素瘤中，外周血T细胞增殖与肿瘤负荷的比率与抗PD1治疗的应答相关。

图3：癌症背景下的二次免疫挑战。

结论和展望：

高通量、高维度、单细胞技术的广泛应用导致了许多重要的发现和稳定状态和治疗下的不同肿瘤免疫微环境图谱。这些研究的绝大多数集中在肿瘤本身，而不是评估与健康个体相比，整体免疫宏观环境是如何改变的，或者周围免疫情况在治疗后是如何改变的。要全面了解癌症和不同肿瘤类型、患者群体和治疗方法中的宿主免疫反应，不仅需要详细了解TME，还需要详细了解免疫组织中的宏观环境变化。无偏倚的单细胞技术同时检测转录组、表观基因组和蛋白质组以及多种模式，将在构建癌症免疫系统的综合机体图谱以及各种癌症治疗的影响方面发挥重要作用。

除了癌症中免疫系统的重组，越来越多的证据也表明，受肿瘤负荷的免疫状态并不像未受干扰的免疫系统那样发挥作用。从外周协调的新生抗肿瘤免疫反应的发展是免疫治疗疗效的关键。因此，肿瘤负荷免疫系统的任何功能异常都可能导致免疫治疗效果不佳。作者提出未来研究的一个重要途径是识别肿瘤负荷免疫状态的突发功能特性。越来越多的证据表明，系统性树突状细胞功能障碍是癌症背景下CD8+ T细胞增殖和分化减弱的原因。总之，更好地理解外周免疫图谱是如何被扰乱和有助于肿瘤控制将为该领域提供重要的下一步。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41568-021-00347-z