本期文献

1.极低蛋白饮食导致小鼠食物摄入减少和体重减轻，这与抑制下丘脑mTOR信号有关

2. 支链氨基酸的不良代谢作用是由异亮氨酸和缬氨酸介导的

3. 高纤维饮食通过肠-脑轴减轻母亲肥胖引起的后代认知和社会功能障碍【刘学波@西北农林科技大学】

4. 胎盘超氧化物歧化酶3介导母亲锻炼对后代健康的益处

5. 过度运动训练导致线粒体功能障碍并降低健康人的葡萄糖耐量

6. 丝氨酸代谢通过阻止ATP6V0d2介导的YAP溶酶体降解来拮抗抗病毒先天免疫【余秋景@天津医科大学】

7. 肠道微生物代谢物通过调节细胞毒性CD8+T细胞免疫来促进抗癌治疗功效【郭晓欢@清华大学】

8. CD36介导的ferroptosis抑制肿瘤内CD8+T细胞效应功能并损害其抗肿瘤能力

9. 天冬酰胺将线粒体呼吸与ATF4活性和肿瘤生长相结合

10. 苹果酸酶2将克雷布斯循环中间体延胡索酸酯与线粒体生物发生联系起来

11. KIM-1介导肾小管细胞摄取脂肪酸促进糖尿病肾病进展

封面：了解饮食和运动的机制基础可以为我们提供更有针对性和优化的方法来应用这些干预措施来治疗疾病和促进代谢健康。在本期中，重点介绍了揭示这些历史悠久的干预措施的复杂性和改变我们观点的努力。一系列为宿主，微生物，昼夜节律因素和饮食之间的相互作用的研究提供了令人兴奋的见解。七篇原创研究文章深入探讨了低蛋白饮食的益处，母亲饮食和运动对后代的影响，运动限制，以及应用丝氨酸耗竭和丁酸饮食来提高免疫力。

1. 极低蛋白饮食导致小鼠食物摄入减少和体重减轻，这与抑制下丘脑mTOR信号有关

Very-low-protein diets lead to reduced food intake and weight loss, linked to inhibition of hypothalamic mTOR signaling, in mice

蛋白质杠杆假说预测低膳食蛋白质应该增加能量摄入并导致肥胖。我们设计了10种饮食，蛋白质含量从1%到20%不等，加上60%或20%的脂肪。与预期相反，非常低的蛋白质不会导致食物摄入增加。尽管这些小鼠已经激活了饥饿信号，但它们吃的食物较少，导致体重减轻和葡萄糖耐量提高，但即使在60%的脂肪下也不会增加。而且，当他们恢复到20%的蛋白质饮食时，他们没有表现出食欲亢进，这可以通过雷帕霉素治疗来模拟。侧脑室注射AAV-S6K1显着减弱了喂食1%蛋白质的小鼠的食物摄取和体重的减少，这是抑制eIF2a，TRPML1和Fgf21信号传导未观察到的效果。因此，1%蛋白质饮食通过部分依赖于下丘脑mTOR信号传导的机制诱导食物摄入和体重减少。

 2. 支链氨基酸的不良代谢作用是由异亮氨酸和缬氨酸介导的

The adverse metabolic effects of branched-chain amino acids are mediated by isoleucine and valine

低蛋白饮食可促进啮齿动物和人类的代谢健康，低蛋白饮食的益处可通过专门降低三种支链氨基酸（BCAA），亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸的饮食水平来概括。在这里，我们证明每个BCAA都有不同的代谢作用。低异亮氨酸饮食重新编程肝脏和脂肪代谢，增加肝脏胰岛素敏感性和酮合成，增加能量消耗，激活FGF21-UCP1轴。减少缬氨酸诱导相似但更适度的代谢作用，而低亮氨酸则不存在这些作用。减少异亮氨酸或缬氨酸可迅速恢复饮食诱导的肥胖小鼠的代谢健康。最后，我们证明了饮食中异亮氨酸水平的变化有助于解释人类体重指数的差异。我们的研究结果显示异亮氨酸是代谢健康和饮食BCAAs不良代谢反应的关键调节因子，并建议减少饮食异亮氨酸作为治疗和预防肥胖和糖尿病的新方法。

3. 高纤维饮食通过肠-脑轴减轻母亲肥胖引起的后代认知和社会功能障碍【刘学波@西北农林科技大学】

High-fiber diet mitigates maternal obesity-induced cognitive and social dysfunction in the offspring via gut-brain axis

据报道，母亲肥胖与后代的神经发育障碍有关。然而，潜在的机制和有效的干预措施仍不清楚。这项针对中国778名7-14岁儿童的横断面研究表明，母亲肥胖与儿童认知和社交能力下降密切相关。此外，已经证明，母鼠肥胖会破坏后代的行为和肠道微生物群，母鼠或后代的高纤维饮食通过减轻突触损伤和小胶质细胞成熟缺陷来恢复这两种行为和肠道微生物群。共同宿主和粪便微生物群移植实验揭示了微生物群与行为改变之间的因果关系。此外，用微生物群衍生的短链脂肪酸治疗也减轻了肥胖母鼠后代的行为缺陷。总之，我们的研究表明，微生物代谢产物-脑轴可能是母亲肥胖引起的认知和社会功能障碍的基础，高膳食纤维摄入量可能是一种有前途的干预措施。

4. 胎盘超氧化物歧化酶3介导母亲锻炼对后代健康的益处

Placental superoxide dismutase 3 mediates benefits of maternal exercise on offspring health

不良的母亲饮食会增加后代肥胖和2型糖尿病的风险，从而增加这些疾病的患病率。相比之下，我们发现母亲锻炼可以改善后代的代谢健康，在这里，我们证明这是通过维生素D受体介导的胎盘超氧化物歧化酶3（SOD3）表达和分泌的增加而发生的。SOD3激活胎儿后代肝脏中的AMPK/TET信号轴，导致葡萄糖代谢基因启动子处的DNA去甲基化，增强肝功能和改善葡萄糖耐量。在人类中，SOD3在体力活动的孕妇的血清和胎盘中上调。母体运动引起的胎盘源性SOD3与后代肝脏之间的串扰的发现为改善后代代谢健康提供了中心机制。这些发现可能导致新的治疗方法来限制代谢疾病向下一代的传播。

5. 过度运动训练导致线粒体功能障碍并降低健康人的葡萄糖耐量

Excessive exercise training causes mitochondrial functional impairment and decreases glucose tolerance in healthy

运动训练通过增加线粒体氧化能力和改善葡萄糖调节来积极影响代谢健康，并且是几种代谢疾病的第一线治疗。然而，与有益治疗效果相关的运动量的上限尚未明确确定。在这里，我们使用了一个训练模型，在4周的干预期间逐渐增加运动负荷。我们密切关注葡萄糖耐量，线粒体功能和动力学，体育锻炼能力和全身代谢的变化。在运动负荷最高的一周之后，我们发现内在的线粒体功能显着降低，这与葡萄糖耐量和胰岛素分泌的紊乱相吻合。我们还评估了世界级耐力运动员的连续血糖谱，发现与匹配的对照组相比，他们的血糖控制受损。

6. 丝氨酸代谢通过阻止ATP6V0d2介导的YAP溶酶体降解来拮抗抗病毒先天免疫【余秋景@天津医科大学】

Serine metabolism antagonizes antiviral innate immunity by preventing ATP6V0d2-mediated YAP lysosomal degradation

丝氨酸代谢促进肿瘤发生并调节免疫细胞功能，但它是否也有助于抗病毒先天免疫尚不清楚。在这里，我们证明病毒感染的巨噬细胞显示丝氨酸合成途径（SSP）酶的表达降低。通过遗传方法或通过药物抑制剂CBR-5884和外源丝氨酸限制性增强的IFN处理抑制SSP关键酶磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）-β-在体外和体内介导抗病毒先天免疫。机理实验表明，病毒感染或丝氨酸代谢缺陷通过抑制启动子上S-腺苷甲硫氨酸依赖性H3K27me3的占据来增加V-ATP酶亚基ATP6V0d2的表达。ATP6V0d2促进YAP溶酶体降解以减轻YAP介导的TBK1-IRF3轴阻断，从而增强IFN-β 表达。这些发现暗示了PHGDH和关键免疫代谢物丝氨酸在钝化抗病毒先天免疫中的关键功能，并且还建议调控丝氨酸代谢作为针对病毒感染的治疗策略。

7. 肠道微生物代谢物通过调节细胞毒性CD8+T细胞免疫来促进抗癌治疗功效【郭晓欢@清华大学】

Gut microbial metabolites facilitate anticancer therapy efficacy by modulating cytotoxic CD8+ T cell immunity

最近在小鼠和人类中的研究表明，肠道微生物群可以调节肿瘤对化学疗法或免疫疗法的反应性。但是，其基本机制尚不清楚。在这里，我们发现肠道微生物代谢物，特别是丁酸盐，可以通过调节肿瘤微环境中的CD8+T细胞功能来促进奥沙利铂的功效。丁酸盐处理通过促进IL-12信号传导途径以ID2依赖性方式直接增强体外和体内抗肿瘤细胞毒性CD8+T细胞应答。在人类中，奥沙利铂应答者癌症患者表现出比非应答者更高量的血清丁酸盐，这也可以增加人CD8+T细胞的ID2表达和功能。总之，我们的研究结果表明，肠道微生物代谢物丁酸盐可通过ID2依赖性调节CD8+T细胞免疫来促进抗肿瘤治疗效果，表明肠道微生物代谢物可作为癌症治疗的一部分有效。

8. CD36介导的ferroptosis抑制肿瘤内CD8+T细胞效应功能并损害其抗肿瘤能力

CD36-mediated ferroptosis dampens intratumoral CD8+ T cell effector function and impairs their antitumor ability

了解T细胞如何在肿瘤微环境（TME）中失调的机制将极大地有益于癌症免疫疗法。我们发现由TME胆固醇诱导的肿瘤浸润性CD8+T细胞中CD36表达增加与人和鼠癌症中的肿瘤进展和较差的存活相关。效应CD8+T细胞中Cd36的遗传消融表现出增加的细胞毒性细胞因子产生和增强的肿瘤根除。CD36介导TME中肿瘤浸润性CD8+T细胞对脂肪酸的摄取，诱导脂质过氧化和铁浓化，并导致细胞毒性细胞因子产生减少和抗肿瘤能力受损。阻断CD36或抑制CD8+T细胞中的铁浓化有效地恢复了它们的抗肿瘤活性，更重要的是，与抗PD-1抗体组合具有更高的抗肿瘤效力。该研究揭示了CD36调节CD8+效应T细胞功能的新机制和靶向CD36或抑制铁浓化以恢复T细胞功能的治疗潜力。

9. 天冬酰胺将线粒体呼吸与ATF4活性和肿瘤生长相结合

Asparagine couples mitochondrial respiration to ATF4 activity and tumor growth

线粒体呼吸对于细胞增殖至关重要。除了产生ATP之外，呼吸还产生生物合成前体，例如天冬氨酸，其是核苷酸合成的必需底物。在这里，我们显示除了消耗细胞内天冬氨酸，电子传递链（ETC）抑制消耗天冬氨酸衍生的天冬酰胺，增加ATF4水平，并损害mTOR复合物I（mTORC1）活性。外源性天冬酰胺在ETC抑制的情况下恢复增殖，ATF4和mTORC1活性以及mTORC1依赖性核苷酸合成，表明天冬酰胺与ATF4和mTORC1进行主动呼吸。最后，我们显示限制肿瘤天冬酰胺合成的ETC抑制剂二甲双胍与限制肿瘤天冬酰胺消耗的天冬酰胺酶或饮食天冬酰胺限制的组合有效地损害了多种小鼠癌症模型中的肿瘤生长。由于环境天冬酰胺足以在呼吸障碍的情况下恢复肿瘤生长，我们的研究结果表明天冬酰胺合成是肿瘤线粒体呼吸的基本目的，可用于癌症患者的治疗益处。

10. 苹果酸酶2将克雷布斯循环中间体延胡索酸酯与线粒体生物发生联系起来

Malic enzyme 2 connects the Krebs cycle intermediate fumarate to mitochondrial biogenesis

线粒体具有独立的基因组（mtDNA）和蛋白质合成机制，可协调激活线粒体生成。在这里，我们报告说，Krebs循环中间体延胡索酸盐通过结合苹果酸酶2（ME2）将代谢与线粒体生成联系起来。从机制上讲，延胡索酸盐与ME2结合具有两个互补的结果。首先，促进ME2二聚体的形成，其激活脱氧尿苷5'-三磷酸核苷酸水解酶（DUT）。DUT促进胸苷的产生和mtDNA的增加。其次，延胡索酸酯诱导的ME2二聚体消除了ME2单体与线粒体核糖体蛋白L45的结合，从而使其自由化以用于线粒体组装和mtDNA编码的蛋白生产。蛋白质精氨酸甲基转移酶-1对ME2延胡索酸酯结合位点的甲基化抑制延胡索酸酯信号传导以限制有丝分裂发生。值得注意的是，急性髓性白血病高度依赖于线粒体功能，并且对延胡索酸盐-ME2轴的靶向敏感。因此，可以通过ME2在正常和恶性细胞中操纵线粒体发生，ME2是线粒体生物量产生的意外调节因子，其通过延胡索酸盐感知营养物可用性。

11. KIM-1介导肾小管细胞摄取脂肪酸促进糖尿病肾病进展

KIM-1 mediates fatty acid uptake by renal tubular cells to promote progressive diabetic kidney disease

肾小管间质异常可预测糖尿病肾病（DKD）的进展，其靶向性可能是一种有效的预防手段。肾损伤分子（KIM）-1的近端小管（PT）表达以及血液和尿液水平在糖尿病早期增加，可以预测疾病进展的速度。在这里，我们报道KIM-1介导PT对棕榈酸结合白蛋白的摄取，导致肾小管损伤增强，伴有DNA损伤、PT细胞周期阻滞、间质炎症和纤维化以及继发性肾小球硬化。在高脂喂养的链脲佐菌素DKD小鼠模型中，通过基因切除KIM-1粘蛋白结构域可以改善这种损伤。我们还发现TW-37是KIM-1介导的PA白蛋白摄取的小分子抑制剂，并在小鼠肾脏损伤模型中显示其改善肾脏炎症和纤维化。总之，我们的研究结果支持KIM-1作为治疗DKD的新靶点。