本期文献

1. 粘附介导的机械信号力促进有丝分裂

2. 机械力诱导的细胞代谢促进微管谷氨酰胺化迫使转移

3. 共生细菌代谢的食用色素促进白细胞介素-23表达失调的小鼠结肠炎

4. TRIM16通过促进磷酸-TAK1的降解改善非酒精性脂肪性肝炎

5. 视前BRS3神经元通过多种途径提高体温和心率

6. 脑糖原作为蛋白质糖基化所需的关键葡萄糖胺缓存

7. 自上而下控制条件性过度消耗是由岛叶皮质Nos1神经元介导的

8. 表达瘦素受体的周细胞介导下丘脑摄食中心进入循环瘦素

9. 神经降压素是由淋巴管内皮细胞产生的一种抗热肽

10. 不同感觉神经元的肠-脑通讯不同地控制摄食和葡萄糖代谢

11. 下丘脑胆汁酸-TGR5信号传导防止肥胖

封面：本期在《神经科学与新陈代谢》杂志上发表了六篇研究文章，包括Sun等人（第1404-1417页）的工作，他们报道脑糖原由25%的葡萄糖胺组成。作者利用基于质谱的成像和同位素追踪发现，在糖原储存疾病的小鼠模型中，脑糖原储存中葡萄糖胺释放的中断导致蛋白质N-连接糖基化的整体减少，包括拉福拉病，一种严重的神经退行性疾病，以进行性癫痫和致命的儿童痴呆为特征。封面艺术的特点是保持糖原和葡萄糖胺之间的平衡。以大脑萎缩为代表的神经系统紊乱，发生在平衡失调的时候。紫色调色板可以识别痴呆症和癫痫意识。

1. 粘附介导的机械信号力促进有丝分裂

Adhesion-mediated mechanosignaling forces mitohormesis

线粒体通过产生维持生命所需的能量和执行程序化细胞死亡所需的信号来控制真核细胞的命运。众所周知，生物化学环境影响线粒体功能，并导致线粒体表型失调与癌症和衰老的发病率有关。然而，细胞外基质的物理特性在癌变和老化组织中也会发生改变。在这里，作者证明细胞感知细胞外基质的物理性质并激活线粒体应激反应，该反应通过溶质载体家族9成员A1依赖性离子交换和热休克因子1依赖性转录自适应调节线粒体功能。总的来说，作者的数据表明，粘附介导的机械信号可能在衰老和癌症中观察到的线粒体功能改变中起着不被重视的作用。

2. 机械力诱导的细胞代谢促进微管谷氨酰胺化迫使转移

Mechano-induced cell metabolism promotes microtubule glutamylation to force metastasis

来自肿瘤微环境的机械信号调节细胞力学，影响细胞代谢，促进肿瘤的侵袭性。细胞通过调节细胞骨架的刚度来承受外力。微管（MTs）起着承压元件的作用。然而，癌细胞如何调节MT的动态响应局部环境的限制仍然不清楚。将乳腺癌作为一种机械信号促进疾病进展的疾病模型，作者证明了基质硬化重新连接谷氨酰胺代谢以促进MT-谷氨酰胺化并迫使MT稳定，从而促进细胞侵袭。对谷氨酰胺代谢的药物抑制降低了MT-谷氨酰胺化并影响其机械稳定性。同样，通过过度表达缺乏谷氨酰胺化位点的微管蛋白突变体降低MT谷氨酰胺化降低MT稳定性，从而在体外和体内阻碍癌症侵袭性。总之，作者的结果破译了一部分神秘的微管蛋白编码，协调了MT的精细可调特性，并将细胞代谢与MT动力学和癌症侵袭性联系起来。

 3. 共生细菌代谢的食用色素促进白细胞介素-23表达失调的小鼠结肠炎

Food colorants metabolized by commensal bacteria promote colitis in mice with dysregulated expression of interleukin-23

遗传易感性和环境因素似乎都在炎症性肠病（IBD）的发展中发挥作用。对人类的遗传学研究表明，白细胞介素（IL）-23信号通路与IBD有关，但导致IBD的环境因素仍不清楚。在这里，作者表明，偶氮染料红40和黄6，世界上最丰富的食用色素，可以触发IBD样结肠炎小鼠条件表达IL-23，或在另外两个动物模型，其中IL-23表达增强。IL-23表达增加导致产生活化的CD4+T细胞，其表达干扰素-γ并将疾病转移到暴露于红40的小鼠。结肠炎的诱导依赖于促进红40的偶氮还原的共生微生物群和代谢物1-氨基-2-萘酚-6-磺酸钠的产生。这些研究结果表明，特定的食用色素代表了IL-23信号增强小鼠结肠炎发生的新危险因素。

4. TRIM16通过促进磷酸-TAK1的降解改善非酒精性脂肪性肝炎

Tripartite motif 16 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis by promoting the degradation of phospho-TAK1

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关的肝细胞癌和肝脏疾病已成为发达国家需要肝移植的主要原因。脂肪毒性通过引起内质网应激和破坏蛋白质稳态在NASH进展中起着核心作用。为了确定减轻脂毒性有害后果的关键分子，作者进行了综合多组学分析，并确定E3连接酶三元基序16（TRIM16）为候选分子。特别是，作者发现小鼠NASH模型中的脂质积聚和炎症可通过TRIM16的过度表达而减轻，但由于其缺失而加重。多组学分析表明，TRIM16通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活而抑制NASH的进展；具体而言，通过优先与磷酸-TAK1相互作用来促进其降解。总之，这些结果表明TRIM16是治疗NASH的一个有希望的治疗靶点。

5. 视前BRS3神经元通过多种途径提高体温和心率

Preoptic BRS3 neurons increase body temperature and heart rate via multiple pathways

视前区（POA）是调节体温（Tb）的关键脑区，控制着控制Tb的产热、心血管和行为反应。以前描述的POA神经元群在激活时都能减少Tb。利用小鼠，作者发现表达蛙皮素样受体3（POABRS3）的POA神经元是一个激活增加Tb的群体；相反，对这些神经元的急性抑制减少了肺结核。投射到下丘脑室旁核或下丘脑背内侧的POABRS3神经元通过交感神经系统增加Tb、心率和血压。POABRS3神经元的长期失活导致Tb变异性增加，超出Tb设定值的增加和减少，RNA表达谱表明POABRS3神经元有多种类型。因此，POABRS3神经元群调节肺结核和心率，促进冷防御，并微调肺结核的反馈控制。这些发现促进了对恒温的理解，恒温是哺乳动物生物学的一个重要特征。

6. 脑糖原作为蛋白质糖基化所需的关键葡萄糖胺缓存

Brain glycogen serves as a critical glucosamine cache required for protein glycosylation

糖基化缺陷是许多神经系统疾病的标志。然而，这种病理的分子和代谢基础尚不完全清楚。在这项研究中，作者发现大脑中的N-连接蛋白糖基化通过糖原分解代谢为葡萄糖胺代谢。作者发现葡萄糖胺是脑糖原的丰富组成部分，它是多种糖缀合物的葡萄糖胺库。作者通过生物化学和结构方法，在原代星形胶质细胞中，以及通过同位素示踪和质谱在体内证明了葡萄糖胺通过糖原合成酶被酶掺入糖原，并通过糖原磷酸化酶被释放。使用两种糖原储存疾病的小鼠模型，作者发现脑糖原代谢的中断导致UDP-N-乙酰氨基葡萄糖和N-连接蛋白糖基化的自由池的整体减少。这些发现揭示了脑糖原在蛋白质糖基化中的基本生物学作用，与多种人类中枢神经系统疾病直接相关。

7. 自上而下控制条件性过度消耗是由岛叶皮质Nos1神经元介导的

Top-down control of conditioned overconsumption is mediated by insular cortex Nos1 neurons

联想学习可以让动物适应环境提示的行为。例如，与食物可获得性相关的感官线索，甚至在饱食的动物中也会引发过度消费。然而，神经机制介导线索驱动的非稳态喂养是知之甚少。为了研究这一点，作者最近开发了一项行为任务，在该任务中，即使在饱食的小鼠中，上下文线索也会增加进食量。在这里，作者表明，岛叶皮质中央杏仁核电路是必要的条件下过度消费，但不是稳态喂养。这种投射以谷氨酸能一氧化氮合酶-1（Nos1）表达神经元群为标志，这些神经元在喂食期间特别活跃。最后，作者发现岛叶皮质Nos1神经元的激活抑制了中央杏仁核的饱足信号。因此，数据表明，岛叶皮层提供自上而下的稳态回路控制，以促进对学习线索的过度消费。

8. 表达瘦素受体的周细胞介导下丘脑摄食中心进入循环瘦素

Leptin receptor-expressing pericytes mediate access of hypothalamic feeding centers to circulating leptin

关于中脑下丘脑（MBH）的瘦素受体（LepR）神经元如何进入循环瘦素的知识仍然是基本的。采用活体显微镜，作者发现MBH中几乎一半包裹周细胞的血管表达LepR。周细胞LepR的选择性破坏导致附近LepR神经元中食物摄入增加，脂肪量增加和瘦素依赖性信号传导的丧失。当静脉内递送时，荧光标记的瘦蛋白积聚在下丘脑LepR周细胞上，其在周细胞特异性LepR丧失时减弱。因为细胞旁示踪剂也优先保留在LepR周细胞中，所以作者药理学靶向内皮细胞间连接紧密度的调节剂，发现它们影响LepR神经元信号传导和食物摄入。MBH切片中的光学成像显示LepR周细胞对瘦素的反应持久，补品钙增加，表明周细胞收缩和血管收缩。总之，作者的数据表明，LepR周细胞促进局部，细胞旁血脑屏障泄漏，使MBH-LepR神经元能够进入循环瘦素。

9. 神经降压素是由淋巴管内皮细胞产生的一种抗热肽

Neurotensin is an anti-thermogenic peptide produced by lymphatic endothelial cells

淋巴管系统在其所在器官的生理学中起重要作用，尽管缺乏对这种串扰如何介导的清晰机制理解。在这里，作者进行了人和小鼠脂肪组织的单细胞转录分析，发现淋巴管内皮细胞高度表达神经降压素（NTS/NTS）。冷和去甲肾上腺素以α-肾上腺素依赖性方式降低Nts表达，表明在脂肪生热中的作用。实际上，NTS处理棕色脂肪组织外植体降低了产热基因的表达。此外，体内腺病毒介导的过表达和NTS的敲低或敲除分别降低和增强了耐寒性，这是由NTSR2和ERK信号传导介导的效应。NTSR2的抑制促进了肥胖小鼠的能量消耗和改善的代谢功能。这些数据建立了脂肪组织淋巴管和脂肪细胞之间的联系，具有潜在的治疗意义。

10. 不同感觉神经元的肠-脑通讯不同地控制摄食和葡萄糖代谢

Gut-brain communication by distinct sensory neurons differently controls feeding and glucose metabolism

感觉神经元将肠源性信号传递给大脑，但不同人群的分子和功能组织仍不清楚。在这里，作者采用交叉遗传操作来探讨不同感觉神经元的摄食和葡萄糖调节功能。作者重建了许多分子定义的迷走神经和脊髓传入神经的肠道神经支配模式，并确定了它们的下游大脑目标。双向化学遗传操作，结合行为和电路图分析，证明肠神经支配，胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）表达迷走神经传入将厌食信号传递给控制膳食终止的臂旁核神经元。此外，GLP1R迷走神经传入激活可改善葡萄糖耐量，其抑制作用可提高血糖水平，而与食物摄入无关。相反，肠道神经支配，表达GPR65的迷走神经传入刺激增加肝葡萄糖产生并激活控制血糖正常的臂旁神经元，但它们对于摄食调节是不必要的。因此，不同的肠神经支配感觉神经元差异地控制摄食和葡萄糖调节神经回路，并且可以为代谢控制提供特定的靶标。

11. 下丘脑胆汁酸-TGR5信号传导防止肥胖

Hypothalamic bile acid-TGR5 signaling protects from obesity

胆汁酸（BA）通过激活外周组织中的武田G蛋白偶联受体5（TGR5）来改善代谢并发挥抗肥胖作用。TGR5也存在于脑下丘脑中，但下丘脑BA信号传导是否与体重控制和肥胖病理生理学有关仍然未知。在这里，作者显示饮食诱导的肥胖小鼠下丘脑BA含量降低。在这些动物中BA或特定TGR5激动剂的中枢给药通过激活交感神经系统降低体重和脂肪量，从而促进负能量平衡。相反，下丘脑下丘脑TGR5表达的遗传下调有利于肥胖的发展，并通过钝化交感神经活动恶化已建立的肥胖。最后，下丘脑TGR5信号传导是膳食BA补充剂的抗肥胖作用所必需的。总之，这些发现将下丘脑TGR5信号传导确定为抵消饮食诱导的肥胖的自上而下神经机制的关键介质。

本期链接: https://www.cell.com/cell-metabolism/issue?pii=S1550-4131(20)X0008-8