本期研究

1. 粘附介导的机械信号传导力有丝分裂

2. 机械诱导的细胞代谢促进微管谷氨酰化以迫使转移

3. 共生细菌代谢的食用色素促进白细胞介素23表达失调的小鼠结肠炎

4. TRIM16 通过促进磷酸化 TAK1 的降解改善非酒精性脂肪性肝炎

5. 视前 BRS3 神经元通过多种途径提高体温和心率

6. 脑糖原是蛋白质糖基化所需的关键氨基葡萄糖缓存

7. 自上而下的条件性过度消费控制是由岛叶皮层 Nos1 神经元介导的

8. 表达瘦素受体的周细胞介导下丘脑喂养中心进入循环瘦素

9. 神经降压素是一种由淋巴管内皮细胞产生的抗生热肽

10. 不同感觉神经元的肠脑交流以不同方式控制进食和葡萄糖代谢

11. 下丘脑胆汁酸-TGR5 信号防止肥胖

封面：本期在《神经科学与代谢》杂志上发表了六篇研究文章，包括Sun等人（第1404-1417页）的工作，他们报告脑糖原由25%的葡萄糖胺组成。作者利用基于质谱的成像和同位素追踪发现，在糖原储存疾病（包括拉弗拉病）的小鼠模型中，脑糖原储存中葡萄糖胺释放的中断导致蛋白质N-连接糖基化的整体降低，一种严重的神经退行性疾病，以进行性癫痫和致命的儿童痴呆为特征。封面艺术的特点是保持糖原和葡萄糖胺之间的平衡。以大脑萎缩为代表的神经系统疾病，发生在平衡失调时。紫色调色板可识别痴呆症和癫痫意识。

1. 粘附介导的机械信号传导力有丝分裂

Adhesion-mediated mechanosignaling forces mitohormesis

线粒体通过产生维持生命所需的能量和执行程序性细胞死亡所需的信号来控制真核细胞的命运。已知生化环境会影响线粒体功能，并导致与癌症和衰老发病率有关的功能失调的线粒体表型。然而，细胞外基质的物理特性在癌变和衰老组织中也会发生改变。在这里，我们证明细胞感知细胞外基质的物理特性并激活线粒体应激反应，通过溶质载体家族 9 成员 A1 依赖的离子交换和热休克因子 1 依赖的转录适应性地调节线粒体功能。

2. 机械诱导的细胞代谢促进微管谷氨酰化以迫使转移

Mechano-induced cell metabolism promotes microtubule glutamylation to force metastasis

来自肿瘤微环境的机械信号调节细胞力学并影响细胞代谢以促进癌症侵袭。细胞通过调整其细胞骨架的刚度来承受外力。微管 (MT) 充当受压元件。然而，癌细胞如何响应局部受限环境来调节 MT 动态仍不清楚。使用乳腺癌作为机械信号促进疾病进展的疾病模型，我们表明基质硬化重新连接谷氨酰胺代谢以促进 MT 谷氨酰胺化并强制 MT 稳定，从而促进细胞侵袭。谷氨酰胺代谢的药理学抑制会降低 MT 谷氨酰化并影响其机械稳定性。相似地，体外和体内。总之，我们的结果破译了神秘的微管蛋白代码的一部分，这些代码协调了 MT 的微调特性，并将细胞代谢与 MT 动力学和癌症侵袭性联系起来。

3. 共生细菌代谢的食用色素促进白细胞介素23表达失调的小鼠结肠炎

Food colorants metabolized by commensal bacteria promote colitis in mice with dysregulated expression of interleukin-23

遗传易感性和环境因素似乎都在炎症性肠病 (IBD) 的发展中起作用。人类遗传研究已将白细胞介素 (IL)-23 信号通路与 IBD 联系起来，但导致疾病的环境因素仍然难以捉摸。在这里，我们表明偶氮染料红色 40 和黄色 6 是世界上最丰富的食用色素，可以在条件表达 IL-23 的小鼠中或在两个额外的 IL-23 表达的动物模型中引发 IBD 样结肠炎被增强了。IL-23 表达增加导致活化 CD4 + 的产生表达干扰素-γ 并将疾病转移至暴露于 Red 40 的小鼠的 T 细胞。结肠炎的诱导依赖于促进 Red 40 偶氮还原和代谢产物 1-amino-2-naphthol-6-sulfonate sodium 的共生微生物群盐。这些发现共同表明，特定的食用色素代表了 IL-23 信号增加的小鼠患结肠炎的新风险因素。

4. TRIM16 通过促进磷酸化 TAK1 的降解改善非酒精性脂肪性肝炎

Tripartite motif 16 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis by promoting the degradation of phospho-TAK1

非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 相关的肝细胞癌和肝脏疾病已成为发达国家需要肝移植的主要原因。脂毒性通过引起内质网应激和破坏蛋白质稳态在 NASH 进展中起着核心作用。为了确定减轻脂毒性有害后果的关键分子，我们进行了综合多组学分析，并将 E3 连接酶三方基序 16 (TRIM16) 确定为候选分子。特别是，我们发现小鼠 NASH 模型中的脂质积累和炎症因 TRIM16 过表达而减轻，但因耗尽而加剧。多组学分析表明，TRIM16 通过减弱丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路的激活来抑制 NASH 进展；具体而言，通过优先与磷酸化 TAK1 相互作用以促进其降解。总之，这些结果表明 TRIM16 是治疗 NASH 的有希望的治疗靶点。

5. 视前 BRS3 神经元通过多种途径提高体温和心率

Preoptic BRS3 neurons increase body temperature and heart rate via multiple pathways

视前区 (POA) 是调节体温 (Tb) 的关键大脑区域，决定控制 Tb 的产热、心血管和行为反应。先前表征的 POA 神经元群在激活时都降低了 Tb。使用小鼠，我们现在将表达铃蟾肽样受体 3 (POA BRS3 ) 的POA 神经元鉴定为激活增加 Tb 的群体；相反，对这些神经元的急性抑制会降低 Tb。投射到下丘脑室旁核或背内侧下丘脑的POA BRS3神经元通过交感神经系统增加 Tb、心率和血压。POA BRS3的长期失活神经元导致 Tb 变异性增加，Tb 设定点的增加和减少都超过了上限，RNA 表达谱表明存在多种类型的 POA BRS3神经元。因此，POA BRS3神经元群调节 Tb 和心率，有助于寒冷防御，并微调 Tb 的反馈控制。这些发现促进了对恒温的理解，恒温是哺乳动物生物学的一个决定性特征。

6. 脑糖原是蛋白质糖基化所需的关键氨基葡萄糖缓存

Brain glycogen serves as a critical glucosamine cache required for protein glycosylation

糖基化缺陷是许多神经系统疾病的标志。然而，这种病理的分子和代谢基础尚不完全清楚。在这项研究中，我们发现大脑中的 N 联蛋白糖基化通过糖原分解代谢引导至葡萄糖胺代谢。我们发现葡萄糖胺是脑糖原的丰富成分，它作为多种糖缀合物的葡萄糖胺储库。我们在原代星形胶质细胞和体内证明了葡萄糖胺通过糖原合酶酶促掺入糖原，以及糖原磷酸化酶通过生化和结构方法释放通过同位素示踪和质谱分析。使用两种糖原贮积病小鼠模型，我们发现脑糖原代谢的中断导致 UDP-N-乙酰氨基葡萄糖和 N-连接蛋白糖基化的游离池整体减少。这些发现揭示了脑糖原在蛋白质糖基化中的基本生物学作用，与多种人类中枢神经系统疾病直接相关。

7. 自上而下的条件性过度消费控制是由岛叶皮层 Nos1 神经元介导的

Top-down control of conditioned overconsumption is mediated by insular cortex Nos1 neurons

联想学习使动物能够根据环境线索调整其行为。例如，即使在饱食的动物中，与食物供应相关的感官线索也会引发过度消费。然而，调解线索驱动的非稳态喂养的神经机制知之甚少。为了研究这一点，我们最近开发了一项行为任务，其中上下文线索即使在饱腹的小鼠中也会增加进食。在这里，我们表明岛叶皮层到中央杏仁核回路是条件性过度消费所必需的，但不是稳态喂养所必需的。这种投射的特点是一群表达谷氨酸能一氧化氮合酶-1 (Nos1) 的神经元，它们在喂食期间特别活跃。最后，我们表明岛叶皮质 Nos1 神经元的激活抑制了中央杏仁核中的饱腹感信号。因此，数据表明岛叶皮层提供自上而下的稳态回路控制，以促进过度消费以响应学习线索。

8. 表达瘦素受体的周细胞介导下丘脑喂养中心进入循环瘦素

Leptin receptor-expressing pericytes mediate access of hypothalamic feeding centers to circulating leptin

关于中基底下丘脑 (MBH) 的瘦素受体 (LepR) 神经元如何进入循环瘦素的知识仍处于初级阶段。采用活体显微镜检查，我们发现 MBH 中几乎一半的血管包裹周细胞表达 LepR。周细胞 LepR 的选择性破坏导致食物摄入量增加、脂肪量增加以及附近 LepR 神经元中瘦素依赖性信号的丢失。当静脉注射时，荧光标记的瘦素在下丘脑 LepR 周细胞处积累，在周细胞特异性 LepR 丢失时减弱。因为细胞旁示踪剂也优先保留在 LepR 周细胞上，我们在药理学上靶向内皮间连接紧密的调节剂，发现它们影响 LepR 神经元信号传导和食物摄入。MBH 切片中的光学成像显示，LepR 周细胞对瘦素作出反应，导致持久的强直性钙增加，表明周细胞收缩和血管收缩。总之，我们的数据表明 LepR 周细胞促进局部的、细胞旁血脑屏障泄漏，使 MBH LepR 神经元能够访问循环瘦素。

9. 神经降压素是一种由淋巴管内皮细胞产生的抗生热肽

Neurotensin is an anti-thermogenic peptide produced by lymphatic endothelial cells

淋巴管系统在其所在器官的生理学中发挥着重要作用，但缺乏对这种串扰如何介导的明确机制理解。在这里，我们对人和小鼠脂肪组织进行了单细胞转录分析，发现淋巴管内皮细胞高度表达神经降压素 ( NTS/Nts )。Nts表达被寒冷和去甲肾上腺素以α-肾上腺素能依赖性方式降低，表明在脂肪产热中起作用。事实上，棕色脂肪组织外植体的 NTS 处理降低了产热基因的表达。此外，腺病毒介导的过表达和体内 NTS 的敲低或敲除分别降低和增强耐寒性，这是一种由 NTSR2 和 ERK 信号介导的效应。NTSR2 的抑制促进了肥胖小鼠的能量消耗并改善了代谢功能。这些数据建立了脂肪组织淋巴管和脂肪细胞之间的联系，具有潜在的治疗意义。

10. 不同感觉神经元的肠脑交流以不同方式控制进食和葡萄糖代谢

Gut-brain communication by distinct sensory neurons differently controls feeding and glucose metabolism

感觉神经元将源自肠道的信号传递给大脑，但不同种群的分子和功能组织仍不清楚。在这里，我们采用交叉遗传操作来探测不同感觉神经元的摄食和葡萄糖调节功能。我们重建了许多分子定义的迷走神经和脊髓传入的肠道神经支配模式，并确定了它们下游的大脑目标。双向化学遗传学操作，加上行为和电路图分析，表明支配肠道的、表达胰高血糖素样肽 1 受体 (GLP1R) 的迷走神经传入将厌食信号传递到控制进餐终止的臂旁核神经元。此外，GLP1R 迷走神经传入激活可改善葡萄糖耐量，并且它们的抑制会升高血糖水平，而与食物摄入无关。相比之下，肠道神经支配、表达 GPR65 的迷走神经传入刺激增加肝脏葡萄糖的产生并激活控制正常血糖的臂旁神经元，但它们对于喂养调节是可有可无的。因此，不同的肠道神经支配感觉神经元不同地控制进食和葡萄糖调节神经回路，并可能为代谢控制提供特定的目标。

11. 下丘脑胆汁酸-TGR5 信号防止肥胖

Hypothalamic bile acid-TGR5 signaling protects from obesity

胆汁酸 (BA) 通过激活外周组织中的武田 G 蛋白偶联受体 5 (TGR5) 来改善新陈代谢并发挥抗肥胖作用。TGR5 也在大脑下丘脑中发现，但下丘脑 BA 信号是否与体重控制和肥胖病理生理学有关仍然未知。在这里，我们表明饮食诱导的肥胖小鼠的下丘脑 BA 含量降低。在这些动物中中央给予 BAs 或特定的 TGR5 激动剂通过激活交感神经系统来降低体重和脂肪量，从而促进负能量平衡。反过来，中底下丘脑中下丘脑 TGR5 表达的遗传下调有利于肥胖的发展，并通过减弱交感神经活动使肥胖恶化。最后，膳食 BA 补充剂的抗肥胖作用需要下丘脑 TGR5 信号传导。总之，这些发现将下丘脑 TGR5 信号确定为自上而下的神经机制的关键介质，该机制可以抵消饮食引起的肥胖。

https://www.cell.com/cell-metabolism/issue?pii=S1550-4131(20)X0008-8#closeFullCover