本期研究

1. 产生干扰素-α的浆细胞样树突细胞导致肥胖期间脂肪组织调节性T细胞的丢失

2. 脂肪细胞铁水平影响脂肪-肠道串扰以调节肠道脂质吸收并介导肥胖保护

3. TMBIM1 是脂肪生成的抑制剂，其消耗促进脂肪细胞增生并改善肥胖相关的代谢疾病

4. TMEM41B 作为脂蛋白生物合成和脂质稳态所需的 ER 加扰酶

5. FXR 激活通过胆汁酸依赖性降低脂质吸收来预防 NAFLD

6. 肝纤维化激活的转录网络控制肝细胞重编程和肝内通讯

7. 酸性肿瘤环境中 n-3 和 n-6 多不饱和脂肪酸的过氧化导致铁死亡介导的抗癌作用

封面：本期提供两份临床和转化报告（第1565-1576页和第1577-1591页），证明SARS-CoV-2可感染胰腺β细胞。两组均证明死于新冠病毒-19的患者的这些细胞中存在病毒，并且使用离体培养的人胰岛，两组均能够选择性地感染β细胞。此外，Wu等人通过标记物和质谱显示了凋亡的诱导，而Tang等人通过RNA图谱显示病毒感染诱导β细胞转分化。封面艺术展示了该病毒，以斐波那契级数向胰腺盘旋，突出了目标组织，照亮以显示该病毒的病理效应。

1. 产生干扰素-α的浆细胞样树突细胞导致肥胖期间脂肪组织调节性T细胞的丢失

Interferon-α-producing plasmacytoid dendritic cells drive the loss of adipose tissue regulatory T cells during obesity

瘦小鼠的内脏脂肪组织 (VAT) 拥有独特的调节性 T 细胞 (Treg) 群体，它们具有独特的转录组和 T 细胞受体 (TCR) 库，并调节局部和全身炎症和代谢。令人困惑的是，这个群体在肥胖小鼠中消失了，限制了基于 Treg 的代谢紊乱疗法的前景。我们利用 VAT-Treg TCR 转基因小鼠模型的力量来跟踪整个饮食引起的肥胖发展过程中 VAT-Treg 种群的动态和表型变化。我们的结果表明，由于其定义的转录因子 PPARγ 的下调，加上它们对促炎细胞因子的显着增强的反应，VAT-Tregs 在致肥胖条件下丢失。特别是，来自肥胖小鼠（据报道人类）的增值税在积极表达干扰素-α 的浆细胞样树突细胞中高度富集。这些细胞对 PPARγ 具有直接毒性+ VAT-Tregs。通过多种方法在肥胖小鼠中阻断该途径可显着恢复 VAT-Treg 群体并增强胰岛素敏感性。

2. 脂肪细胞铁水平影响脂肪-肠道串扰以调节肠道脂质吸收并介导肥胖保护

Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity

铁过载与糖尿病风险呈正相关。然而，铁在脂肪组织中的作用仍未完全了解。在这里，我们报告转铁蛋白受体 1 介导的铁摄取对于不同亚型的脂肪细胞是不同的。值得注意的是，脂肪细胞特异性转铁蛋白受体 1 缺陷可显着保护小鼠免受高脂肪饮食诱导的代谢紊乱。从机制上讲，低细胞铁水平对白色脂肪组织的健康有积极影响，并且可以通过调节高脂肪饮食喂养后肠细胞中的囊泡运输来限制脂质从肠道的吸收。通过 AAV 介导的铁输出蛋白 Ferroportin1 在成年小鼠中的过度表达，脂肪细胞铁的特异性减少有效地模拟了这些保护作用。总之，我们的研究强调了脂肪细胞铁在通过脂肪细胞 - 肠细胞轴维持全身代谢中的重要作用，通过调节肠道脂质吸收，提供对进食后热量流入系统的额外控制。

3.TMBIM1 是脂肪生成的抑制剂，其消耗促进脂肪细胞增生并改善肥胖相关的代谢疾病

TMBIM1 is an inhibitor of adipogenesis and its depletion promotes adipocyte hyperplasia and improves obesity-related metabolic disease

肥胖的特征是白色脂肪组织 (WAT) 的过度积累，但通过脂肪细胞增生使 WAT 健康扩张可以抵消肥胖的负面代谢影响。因此，鉴定促进增生的新型脂肪生成调节剂可能会导致对肥胖引起的代谢紊乱的有效治疗。使用转录组学方法，我们确定了含有跨膜 BAX 抑制剂基序 1 (TMBIM1) 作为脂肪生成抑制剂。前脂肪细胞中 TMBIM1 功能的获得或丧失分别抑制或促进了脂肪生成。在体内，响应热量过剩，脂肪细胞前体 (AP) 特异性Tmbim1敲除 (KO) 小鼠显示 WAT 增生并改善全身代谢健康，而Tmbim1在转基因小鼠中的过表达显示出相反的效果。此外，成熟脂肪细胞特异性 Tmbim1 KO 不影响 WAT 细胞结构或营养稳态。从机制上讲，TMBIM1 结合并促进 NEDD4 的自泛素化和降解，NEDD4 是一种稳定 PPARγ 的 E3 连接酶。我们的数据表明，TMBIM1 是一种有效的脂肪生成抑制因子，也是肥胖相关代谢疾病的潜在治疗靶点。

4. TMEM41B 作为脂蛋白生物合成和脂质稳态所需的 ER 加扰酶

TMEM41B acts as an ER scramblase required for lipoprotein biogenesis and lipid homeostasis

两亲性磷脂如何在膜双层之间穿梭仍然是一个必不可少但难以捉摸的过程，尤其是在内质网 (ER) 中。一个突出的磷脂穿梭过程涉及内质网腔内含有 APOB 的脂蛋白的生物发生，这可能需要磷脂从内质网双层的细胞质小叶中大量跨双层运动。在这里，我们展示了存在于脂蛋白输出机制中的 TMEM41B，编码先前概念化的 ER 脂质扰乱酶，介导大量磷脂的跨双层穿梭。由于内质网内完全不存在成熟的脂蛋白，肝脏 TMEM41B 的缺失消除了血浆脂质，但矛盾的是，它也激活了脂质的产生。从机制上讲，乱序酶缺乏会触发独特的 ER 形态变化和 SREBP 的不受抑制的激活，尽管分泌停滞，但仍能有效促进脂质合成。总之，这种反应会在数周内在 TMEM41B 缺陷小鼠中诱导全面的非酒精性肝脂肪变性。总的来说，我们的数据揭示了保护 ER 功能和完整性的基本机制，其功能障碍会破坏脂质稳态。

5. FXR 激活通过胆汁酸依赖性降低脂质吸收来预防 NAFLD

FXR activation protects against NAFLD via bile-acid-dependent reductions in lipid absorption

FXR 激动剂用于治疗非酒精性脂肪肝 (NAFLD)，部分原因是它们可降低肝脏脂质。在这里，我们表明使用 FXR 激动剂 GSK2324 激活 FXR 通过减少吸收和选择性减少脂肪酸合成来控制肝脏脂质。使用全面的脂质组学分析，我们表明小鼠或人类中的 FXR 激活专门降低了单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸（MUFA 和 PUFA）的肝脏水平。MUFA 的减少是由于Scd1、Dgat2和Lpin1 的FXR 依赖性抑制表达，它独立于 SHP 和 SREBP1c。多不饱和脂肪酸的 FXR 依赖性减少是由脂质吸收的减少介导的。在饮食中补充胆汁酸可防止 GSK2324 治疗小鼠的脂质吸收减少，这表明 FXR 通过减少胆汁酸减少吸收。我们使用组织特异性 FXR KO 小鼠来表明肝脏 FXR 控制脂肪生成基因，而肠道 FXR 控制脂质吸收。总之，我们的研究建立了 FXR 调节肝脏脂质的两种不同途径。

6. 肝纤维化激活的转录网络控制肝细胞重编程和肝内通讯

Liver-fibrosis-activated transcriptional networks govern hepatocyte reprogramming and intra-hepatic communication

肝纤维化是代谢相关脂肪肝患者长期死亡率的有力预测指标；然而，从相对良性的脂肪肝状态发展到晚期非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和肝纤维化的潜在机制尚不完全清楚。使用细胞类型解析的基因组学，我们表明在 NASH 进展期间肝细胞基因组和转录设置的全面改变导致肝细胞特性的丧失。肝细胞重编程受到纤维化激活转录因子网络的紧密合作控制，如转录因子 Elf-3 (ELF3) 和锌指蛋白 GLIS2 (GLIS2)。的确，ELF3 和 GLIS2 控制的纤维化依赖性肝因子基因靶向疾病相关肝星状细胞基因程序。因此，相互关联的转录因子网络不仅促进了肝细胞功能障碍，而且引导了 NASH 和纤维化进展所需的肝内串扰，这意味着分子“以中心为中心”的靶向策略优于目前用于 NASH 治疗的现有单靶点方法.

7. 酸性肿瘤环境中 n-3 和 n-6 多不饱和脂肪酸的过氧化导致铁死亡介导的抗癌作用

Peroxidation of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids in the acidic tumor environment leads to ferroptosis-mediated anticancer effects

肿瘤酸中毒通过刺激癌细胞中的脂肪酸 (FA) 代谢促进疾病进展。我们没有阻止酸性癌细胞对 FA 的使用，而是检查了特定 FA 的过量摄取是否会导致抗肿瘤作用。我们发现，在环境酸中毒条件下，n-3 和 n-6 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 选择性地诱导癌细胞中的铁死亡。在超过甘油三酯储存到脂滴中的缓冲能力后，n-3 和 n-6 PUFA 过氧化导致细胞毒性作用与双键数量成正比，在二酰基甘油酰基转移酶抑制剂 (DGATi) 存在下更是如此。最后，与富含单不饱和脂肪酸的饮食相比，富含 n-3 长链 PUFA 的饮食显着延迟了小鼠肿瘤的生长，这种效果通过施用 DGATi 或铁死亡诱导剂进一步增强。这些数据指出膳食 PUFA 作为一种选择性辅助抗肿瘤方式，可以有效地补充药理学方法。

https://www.cell.com/cell-metabolism/issue?pii=S1550-4131(20)X0009-X#