本期文献

1. 造血嵌合体染色体改变增加不同类型感染的风险

2. MDMA辅助治疗严重创伤后应激障碍：一项随机，双盲，安慰剂对照的3期研究

3. 使用血浆磷酸化tau结合其他可获得的措施预测未来的阿尔茨海默病痴呆

4. XCR1+1型常规树突状细胞驱动非酒精性脂肪性肝炎的肝脏病理

5. 以色列国家免疫规划后的新型冠状病毒肺炎动态

6. SARS-CoV-2 BNT162b1 mRNA疫苗在中国年轻人和老年人中的安全性和免疫原性：一项随机，安慰剂对照，双盲1期研究

7. 用于COVID-19的植物来源的病毒样颗粒疫苗的1期随机试验

8. Danuglipron（PF-06882961）治疗2型糖尿病：一项随机，安慰剂对照，多次递增剂量的1期临床试验

9. 英国出生队列中黑皮质素4受体的功能丧失突变

10. 临床数据中的表型特征使系统地识别病人进行基因检测成为可能

11. 可穿戴式传感器可实现临床实验室测量的个性化预测

封面：麦金托什等人描述了一种人工智能（AI）模型，它为前列腺癌患者生成放射治疗计划。在逐步的框架下，人工智能成功地应用于标准护理临床环境中，提高了效率，提高了治疗质量，了解了医生的决策和在病人护理受到威胁时对人工智能使用的看法。Adam Badzynski的封面展示了嵌入治疗临床领域的人工智能，以患者为中心，人工智能与医疗团队合作，实现最佳的个性化放射治疗。

 1. 造血嵌合体染色体改变增加不同类型感染的风险

Hematopoietic mosaic chromosomal alterations increase the risk for diverse types of infection

年龄是传染病的主要危险因素，但将年龄与传染病风险联系起来的机制尚不完全清楚。从血液来源的DNA的基因分型中检测到的与年龄相关的镶嵌染色体改变（MCA）是指示克隆性造血的结构体细胞变体，并且与异常的白细胞计数，血液恶性肿瘤和死亡率相关。在这里，我们显示MCA易患多种类型的感染。我们分析了来自五个生物库的DNA采集时768762名无血液癌症患者的MCA。扩大的常染色体MCA与多种事件感染相关（危险比（HR）1.25；95%置信区间 = 1.15–1.36; P = 1.8 × 10−7） ，包括败血症（HR 2.68）；95%置信区间 = 2.25–3.19; P = 3.1 × 10−28）肺炎（HR 1.76）；95%置信区间 = 1.53–2.03; P = 2.3 × 10−15） ，消化系统感染（HR 1.51；95%置信区间 = 1.32–1.73; P = 2.2 × 10−9） 泌尿生殖道感染（HR 1.25）；95%置信区间 = 1.11–1.41; P = 3.7 × 10−4). 扩展的MCA的全基因组关联研究鉴定了63个基因座，其在免疫细胞的转录调节位点富集。这些结果表明，MCA是免疫力受损的标志，并增加了感染的易感性。

 2. MDMA辅助治疗严重创伤后应激障碍：一项随机，双盲，安慰剂对照的3期研究

MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study

创伤后应激障碍（PTSD）是一个主要的公共卫生问题，目前可用的治疗方法是适度有效的。我们报告了一项随机，双盲，安慰剂对照，多点3期临床试验（NCT03537014）的结果，以测试3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）辅助治疗患者的疗效和安全性严重创伤后应激障碍，包括那些常见的合并症，如解离，抑郁，有酒精和物质使用障碍史，以及儿童创伤史。精神科药物冲洗后，参与者（n = 90）随机分为1:1，接受MDMA或安慰剂的手动治疗，结合三个准备和九个综合治疗疗程。在基线和第2天评估了使用临床医生管理的DSM-5 PTSD量表（CAPS-5，主要终点）测量的PTSD症状和使用Sheehan残疾量表（SDS，次要终点）测量的功能障碍 最后一次实验后几个月。在整个研究过程中跟踪不良事件和自杀行为。与安慰剂相比，发现MDMA在CAPS-5评分中诱导显着且强烈的减弱（P < 0.0001，d = 0.91），显著降低SDS总分（P = 0.0116，d = 0.43). 完成治疗的参与者CAPS-5分数的平均变化是−24.4（s.d.11.6）在MDMA组和−安慰剂组13.9（s.d.11.5）。MDMA没有诱发滥用潜力，自杀或QT延长的不良事件。这些数据表明，与使用非活性安慰剂的手动治疗相比，MDMA辅助治疗对严重创伤后应激障碍患者非常有效，即使在合并症患者中，治疗也是安全且耐受性良好的。我们得出结论，MDMA辅助治疗代表了一种潜在的突破性治疗，值得加快临床评估。

 3. 使用血浆磷酸化tau结合其他可获得的措施预测未来的阿尔茨海默病痴呆

Prediction of future Alzheimer’s disease dementia using plasma phospho-tau combined with other accessible measures

血浆磷酸化tau（P-tau）和其他可获得的生物标志物的组合可以提供关于发展阿尔茨海默病（AD）痴呆的风险的准确预测。我们在来自BioFINDER（n = 340）和阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）（n = 543）研究。使用进展至AD作为结果检查血浆P-tau，血浆Aβ42/Aβ40，血浆神经丝轻，APOE基因型，简短认知测试和AD特异性磁共振成像测量。在4年内，血浆P-tau217在BioFINDER中准确预测AD（曲线下面积（AUC）=0.83）。结合血浆P-tau217，记忆，执行功能和APOE产生更高的准确度（AUC=0.91，P < 0.001). 在ADNI中，该模型使用血浆P-tau181代替P-tau217具有相似的AUC（0.90）。该模型是在线实施的，用于预测个体发展为AD的可能性。在2年和6年内，两个队列中相似的模型的AUC均为0.90-0.91。使用脑脊液P-tau，Aβ42/Aβ40和神经丝光代替血浆生物标志物并未显着提高准确性。记忆诊所医生的临床预测准确性显着降低（4年AUC=0.71）。总之，血浆P-tau结合简短的认知测试和APOE基因分型，可能会大大改善AD的诊断预测并促进AD试验的招募。

 4. XCR1+1型常规树突状细胞驱动非酒精性脂肪性肝炎的肝脏病理

XCR1+ type 1 conventional dendritic cells drive liver pathology in non-alcoholic steatohepatitis

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是流行的肝脏疾病，是危及生命的肝硬化，肝功能衰竭和肝癌发展的基础。慢性坏死性炎症是NASH发展的关键因素，但对该疾病中免疫失调的细胞和分子机制知之甚少。在这里，使用单细胞转录组学分析，我们全面分析了NASH期间小鼠肝脏的免疫组成。我们确定了肝脏常规树突状细胞（cDC）的显着病理学相关增加，并进一步将其来源定义为NASH诱导的骨髓中cDC祖细胞循环的增强。对NAFLD/NASH谱图患者血液和肝脏的分析表明，1型cDCs（cDC1）在疾病中更为丰富和活化。来自肝脏引流淋巴结的物理相互作用的cDC-T细胞对的测序揭示了NASH中的cDC促进炎性T细胞重编程，其先前与NASH恶化相关。最后，XCR1DTA小鼠中cDC1的消耗或使用抗XCL1阻断抗体减弱了NASH小鼠模型中的肝脏病理学。总体而言，我们的研究提供了NASH中cDC生物学的全面表征，并将XCR1+cDC1鉴定为肝脏病理学的重要驱动因素。

 5. 以色列国家免疫规划后的新型冠状病毒肺炎动态

COVID-19 dynamics after a national immunization program in Israel

迫切需要研究BNT162b2疫苗对2019年冠状病毒病（COVID-19）预防的实际效果。在这项研究中，我们对2020年8月28日至2021年2月24日期间收集的以色列卫生部数据进行了回顾性分析。我们研究了疫苗接种运动后新发COVID-19病例和住院人数的时间动态，这项计划于2020年12月20日启动。为了区分疫苗接种对病例和住院治疗的可能影响，包括2021年1月8日实施的第三次封锁，我们进行了几项比较：（1）60岁及以上的个人优先考虑首先接种疫苗与较年轻的年龄组(2） 1月份封锁与9月份封锁；（3）早期接种疫苗与晚期接种疫苗的城市。在60岁以上的个体中观察到COVID-19病例和住院治疗的较大和较早的下降，其次是较年轻的年龄组，按照接种优先顺序排列。在之前的封锁中没有观察到这种模式，在早期接种疫苗的城市中更为明显。我们的分析显示了全国疫苗接种运动对大流行动态的现实影响。

 6. SARS-CoV-2 BNT162b1 mRNA疫苗在中国年轻人和老年人中的安全性和免疫原性：一项随机，安慰剂对照，双盲1期研究

Safety and immunogenicity of the SARS-CoV-2 BNT162b1 mRNA vaccine in younger and older Chinese adults: a randomized, placebo-controlled, double-blind phase 1 study

需要有效的疫苗来结束严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）大流行。在这里，我们评估了144个健康SARS-CoV-2疫苗候选BNT162b1的正在进行的单中心（中国江苏省），平行组，双盲1期试验的初步安全性，耐受性和免疫原性数据中国参与者。这些参与者被随机分配到1:1:1接受10次初免和加强免疫接种 µg or 30 µg BNT162b1 or placebo，given 21 d分开，平均分配较年轻（18-55岁） 年龄介乎65至85岁的长者 年）至每个治疗组（ChiCTR200034825）。BNT162b1编码SARS-CoV-2刺突糖蛋白受体结合结构域（RBD），是临床研究中几种基于信使RNA的候选疫苗之一。局部反应和全身事件通常是剂量依赖性的，短暂的和轻度至中度的。发烧是唯一的3级不良事件。BNT162b1诱导强大的干扰素-γT 中国年轻人和老年人对包括RBD在内的肽库的细胞反应，几何平均中和滴度达到一组COVID-19恢复期的2.1倍（年轻参与者）和1.3倍（老年参与者）人血清至少获得14 d SARS-CoV-2聚合酶链反应阳性试验后。总之，BNT162b1具有可接受的安全性，并产生高水平的体液和T 亚洲人口中的细胞反应。

 7. 用于COVID-19的植物来源的病毒样颗粒疫苗的1期随机试验

Phase 1 randomized trial of a plant-derived virus-like particle vaccine for COVID-19

正在部署几种严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）疫苗，但全球需求大大超过供应，特定人群可能需要不同的配方。在这里，我们报告了来自观察者盲法，剂量递增，随机对照研究的第42天临时安全性和免疫原性数据，该研究显示在显示SARS-CoV-2刺突糖蛋白（CoVLP:NCT04450004）的植物中产生的病毒样颗粒疫苗候选物。共同的主要结果是通过中和抗体（NAb）和细胞应答评估的CoVLP制剂的短期耐受性/安全性和免疫原性。这项正在进行的研究的次要结果包括接种疫苗后12个月的安全性和免疫原性评估。成年人（18-55岁，n = 180）在加拿大魁北克的两个地点随机接受两次肌肉注射剂量的CoVLP（3.75） μg，7.5 μg，and 15 μg）间隔21天，单独或用AS03或CpG1018佐剂。所有制剂均具有良好的耐受性，接种疫苗后的不良事件通常为轻度至中度，短暂且在佐剂组中最高。对血清NAb没有CoVLP剂量效应，但两种佐剂的滴度均显着增加。第二次给药后，CoVLP+AS03组的NAb比2019年冠状病毒恢复期血清的滴度高10倍以上。还诱导了刺突蛋白特异性干扰素-γ和白细胞介素-4细胞应答。这个预先指定的中期分析支持进一步评估CoVLP候选疫苗。

 8. Danuglipron（PF-06882961）治疗2型糖尿病：一项随机，安慰剂对照，多次递增剂量的1期临床试验

Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial

胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的激动作用导致血糖降低和体重减轻，并且是治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症的治疗策略。我们开发了口服小分子GLP-1R激动剂danuglipron（PF-06882961），发现它在人源化小鼠模型中具有与可注射肽GLP-1R激动剂相当的功效。然后，我们完成了一项安慰剂对照，随机，双盲，多次递增剂量的1期研究（NCT03538743），其中我们在背景二甲双胍上招募了98名患有T2D的患者，并将他们随机分配接受多次递增剂量的danuglipron或安慰剂治疗28 d、 跨越八个队列。主要结果是评估不良事件（AE），安全实验室检查，生命体征和12导联心电图。大多数不良事件轻微，最常见的是恶心，消化不良和呕吐。各组之间的实验室值没有临床意义的AE。在第28天用danuglipron治疗时心率通常增加，但没有报道心率AE。与安慰剂相比，第28天收缩压略有下降，舒张压的变化与danuglipron治疗相似。没有临床上有意义的心电图发现。在T2D的这项研究中，danuglipron通常耐受性良好，安全性与GLP-1R激动作用机制一致。

 9. 英国出生队列中黑皮质素4受体的功能丧失突变

Loss-of-function mutations in the melanocortin 4 receptor in a UK birth cohort

黑皮质素4受体基因（MC4R）中的突变与肥胖有关，但对这种突变在整个人类生长发育中的普遍性和影响知之甚少。我们检查了来自雅芳父母和儿童纵向研究的5724名参与者的MC4R编码序列，对所有非同义MC4R变体进行了功能表征，并检查了它们与从儿童期到成年早期的人体测量学表型的关联。MC4R中杂合性功能丧失（LoF）突变的频率为337个中的〜1个（0.30%），大大高于先前的估计。在18岁时，LoF突变携带者和非携带者在体重、体重指数和脂肪量方面的平均差异为17.76 公斤（95%CI 9.41，26.10），4.84 公斤 米−2（95%CI 2.19，7.49）和14.78 公斤（95%CI 8.56，20.99）。MC4R LoF突变可能比以前报道的更为常见，并且此类变异的携带者可能会进入成年生活，并承担过多的肥胖负担。

 10. 临床数据中的表型特征使系统地识别病人进行基因检测成为可能

Phenotypic signatures in clinical data enable systematic identification of patients for genetic testing

大约5%的人口受到罕见遗传病的影响，但大多数人在接受基因检测之前忍受了多年的不确定性。遗传疾病的一个共同特征是存在多种罕见的表型，这些表型通常跨越器官系统。在这里，我们使用来自接受染色体微阵列测试的2286名患者和9144名匹配对照的电子健康记录（EHR）中的纵向临床数据的诊断账单信息来构建模型以预测谁应该接受基因测试。该模型在保持测试样本中实现了高预测精度（接收器工作特性曲线下面积（AUROC），0.97；精确召回曲线下面积（AUPRC），0.92），在一个独立的医院系统（AUROC，0.95；AUPRC，0.62），以及一组独立的172265例患者，其中广泛定义为与遗传学提供者有交互作用（AUROC，0.9；AUPRC，0.63）。携带推定的致病性拷贝数变异的患者也可以通过模型准确识别。与当前的基因检测确定方法相比，我们的模型可以识别更多的患者进行检测，同时还可以增加患有遗传病的受检患者的比例。我们证明，可以从EHR中捕获代表多种遗传疾病的表型模式，以使基因检测的决策系统化，并有可能加快诊断速度，改善护理并降低成本。

 11. 可穿戴式传感器可实现临床实验室测量的个性化预测

Wearable sensors enable personalized predictions of clinical laboratory measurements

生命体征，包括心率和体温，可用于检测或监测医疗状况，但通常在临床中进行测量，需要进行后续实验室检测才能进行更明确的诊断。在这里，我们检查了消费者可穿戴设备（即连续监测心率，体温，皮肤电活动和运动）测量的生命体征是否可以使用机器学习模型（包括随机森林和套索模型）预测临床实验室测试结果。我们的研究结果表明，从可穿戴设备收集的生命体征数据比在临床中进行的测量更能一致和精确地描述静息心率。从可穿戴设备收集的生命体征数据还可以预测几个临床实验室测量值，其预测误差低于使用临床获得的生命体征测量值的预测值。监测生命体征的时间长度以及监测期与预测日期的接近程度在机器学习模型的性能中起关键作用。这些结果证明了商业可穿戴设备对于生理测量的连续和纵向评估的价值，今天只能通过临床实验室测试来测量。

本期链接：https://www.nature.com/nm/volumes/27/issues/6