本期研究

1. 疫苗接种对英国新型SARS-CoV-2感染的影响

2. BNT162b2 mRNA疫苗接种个体中SARS-CoV-2变异体突破率增加的证据

3. 低收入和中等收入国家的COVID-19疫苗接受和犹豫

4. 评估登瓦夏疫苗对症状性和亚临床登革热感染的延长疗效

5. 在熟练护理机构中对金黄色念珠菌皮肤定植的综合基因组，流行病学调查

6. 抗PD-1耐药转移性肺癌的肿瘤浸润淋巴细胞治疗：1期临床试验

7. CAR T细胞双重靶向CD19和CD22治疗成人复发或难治性B细胞恶性肿瘤：1期临床试验

8. 肠道微生物群特征与联合CTLA-4和PD-1阻断的毒性相关

9. 针对人类微生物群的血清抗体表位库的全人群多样性和稳定性

10. 抗tau单克隆抗体gosuranemab治疗进行性核上性麻痹的安全性和有效性：2期随机安慰剂对照试验

11. 从无细胞DNA中检索载体整合位点

12. 全自动闭环血糖控制与标准胰岛素治疗相比，成人2型糖尿病需要透析：开放标签，随机交叉试验

13. 吡非尼酮治疗射血分数保留的心力衰竭：一项随机2期临床试验

双特异性CAR T细胞疗法

Spiegel等人报告了符合安全性和有效性终点的双特异性CD19-CD22嵌合抗原受体（CAR）的1期临床试验。复发患者中的抗原表达显示缺乏或低CD19并保留CD22，并且单细胞测定显示CAR T细胞响应CD19的细胞因子产生比响应CD22的细胞因子产生更多。封面显示双特异性CAR识别两种抗原，但引发对CD19的反应强于对CD22的反应，这说明了确保多特异性CAR T细胞等效靶向抗原的挑战。

5. 在熟练护理机构中对金黄色念珠菌皮肤定植的综合基因组，流行病学调查

Integrated genomic, epidemiologic investigation of Candida auris skin colonization in a skilled nursing facility

假丝酵母（Candida auris）是一种高度关注的真菌病原体，因为它能够引起与医疗相关的感染和爆发，对抗微生物剂和消毒剂的抗性以及其对人体皮肤和无生命环境的持久性。为了通知监测和未来的缓解策略，我们确定了皮肤定植的程度，并探索了与C.auris定植相关的微生物组。我们在2019年1月至4月期间的三个时间点收集了拭子标本和临床数据，这些时间点来自57名居民（每人最多10个身体部位），这些患者具有呼吸机能力的熟练护理设施，具有地方性的C.auris和常规葡萄糖酸氯己定（CHG）沐浴。整合微生物基因组和流行病学数据揭示了多个身体部位的隐匿性C.auris定植，这些部位通常不用于筛选。高浓度的CHG与抑制金黄色葡萄球菌生长有关，但与共生微生物的有害扰动无关。模拟人类mycobiome动力学提供了深入了解皮肤真菌群落的潜在变化，作为获取和持续C.auris的可能可修改的风险因素。未能发现C.auris定植的广泛，不同的生态位可能会降低针对定植居民的感染预防措施的有效性，突出了减少C.auris传播的普遍策略的重要性。

6. 抗PD-1耐药转移性肺癌的肿瘤浸润淋巴细胞治疗：1期临床试验

Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial

使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继性细胞疗法已经在黑素瘤中显示出活性，但是之前尚未在转移性非小细胞肺癌中进行评估。我们在nivolumab单药治疗初始进展后，对20例晚期非小细胞肺癌患者进行了单臂开放标签1期临床试验（NCT03215810），其中使用nivolumab治疗TILs。主要终点是安全性，次要终点包括客观缓解率，缓解持续时间和T细胞持续性。从用白细胞介素-2培养的切碎的肿瘤离体扩增自体TIL。患者接受环磷酰胺和氟达拉滨淋巴细胞清除，TIL输注和白细胞介素-2，然后维持nivolumab。根据预先设定的严重毒性发生率≤17%（95%置信区间，3–29%）的标准，达到了安全终点。在13例可评估的患者中，3例确诊，11例肿瘤负荷减轻，中位最佳变化为35%。两名患者获得了1.5年后的完整反应。在探索性分析中，我们发现在TIL治疗后检测到识别多种类型癌症突变的T细胞，并且在响应患者中富集。治疗后新抗原反应性T细胞克隆型增加并持续存在于外周血中。自体TIL的细胞治疗通常是安全和临床活性的，并且可能构成转移性肺癌的新治疗策略。

7. CAR T细胞双重靶向CD19和CD22治疗成人复发或难治性B细胞恶性肿瘤：1期临床试验

CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial

尽管取得了令人瞩目的进展，但超过50%的用CD19靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR19）治疗的患者经历了进行性疾病。CAR19治疗后进展期疾病的16例大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中有10例CD19缺失或低。下表面CD19密度预处理与进行性疾病有关。为了预防CD19-或CD19lo疾病的复发，我们在复发/难治性B细胞成人的I期临床试验（NCT03233854）中测试了靶向CD19和/或CD22（CD19-22.BB.z-CAR）的双特异性CAR急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和LBCL。主要终点是制造可行性和安全性，次要疗效终点。主要终点得到满足；97%的产品符合方案规定的剂量，并且在剂量递增期间没有发生剂量限制性毒性。在B-ALL（n=17）中，100%的患者有88%的微小残留病阴性完全缓解（CR）；在LBCL（n=21）中，62%的患者有29%的CR反应。50%（5/10）的B-ALL患者和29%（4/14）的患者复发为CD19-/LBCL但与CD22-/lo疾病无关。当用CD22与CD19刺激时，CD19/22-CAR产物表现出减少的细胞因子产生。我们的结果进一步暗示抗原丢失是CAR T细胞抗性的主要原因，突出了工程化具有相同效力的多特异性CAR T细胞跨靶标的挑战，并将细胞因子产生鉴定为CAR T细胞效力的重要质量指标。

8.肠道微生物群特征与联合CTLA-4和PD-1阻断的毒性相关

Gut microbiota signatures are associated with toxicity to combined CTLA-4 and PD-1 blockade

针对CTLA-4和PD-1的联合免疫检查点阻断（CICB）治疗与肿瘤类型的临床益处相关，但也与高免疫相关不良事件的发生率相关。需要深入了解生物标志物以及对CICB的反应和毒性机制。为了解决这个问题，我们分析了77例接受CICB治疗的晚期黑色素瘤患者的血液，肿瘤和肠道微生物组，其中任何≥3级免疫相关不良事件（49%）的发生率都很高，并且在临床前模型中进行了平行研究。对CICB的肿瘤相关免疫和基因组生物标志物与针对ICB单一疗法鉴定的那些相似，并且来自CICB的毒性与更多样化的外周T细胞库相关。肠道微生物群的分析表明，具有毒性的患者中肠道拟杆菌的丰度显着更高，结肠炎患者样品和临床前模型中粘膜IL-1β的上调。总之，这些数据为靶向CICB的毒性提供了潜在的新治疗角度。

9.针对人类微生物群的血清抗体表位库的全人群多样性和稳定性

Population-wide diversity and stability of serum antibody epitope repertoires against human microbiota

血清抗体可以识别病原体和共生肠道微生物群。然而，我们目前对抗体库的理解主要基于相应B细胞受体基因的DNA测序，并且实际的细菌抗原靶标仍未完全表征。在这里，我们分析了997名健康个体对来自肠道微生物群和致病性和益生菌的244000种合理选择的肽抗原的血清抗体应答。利用基于噬菌体展示的合成寡核苷酸文库的噬菌体免疫沉淀测序（PhIP-Seq），我们检测到针对与年龄和性别相关的微生物群的广泛的个体特异性以及共有的抗体应答。我们还证明这些抗体表位库比肠道微生物组物种丰度更纵向稳定。相隔五年收集的200多人的血清样本可以准确匹配，可以作为免疫指纹。总体而言，我们的结果表明系统性抗体应答提供了关于肠道微生物物种组成之外的微生物群的非冗余信息层。

10.抗tau单克隆抗体gosuranemab治疗进行性核上性麻痹的安全性和有效性：2期随机安慰剂对照试验

Safety and efficacy of anti-tau monoclonal antibody gosuranemab in progressive supranuclear palsy: a phase 2, randomized, placebo-controlled trial

一项随机，双盲，安慰剂对照，为期52周的研究（编号NCT03068468）评估了抗tau单克隆抗体gosuranemab治疗进行性核上性麻痹（PSP）。总共有486名参与者被分配到gosuranemab（n=321）或安慰剂（n=165）。在gosuranemab和安慰剂（10.4对10.6，P=0.85，主要终点）或次要终点之间的第52周PSP评分量表评分的调整平均变化未显示疗效，导致停止开放标签，长期延长。脑脊液中未结合的N末端tau与gosuranemab相比下降了98%，安慰剂组下降了11%（P<0.0001）。组间不良事件和死亡的发生率相似。这项功能强大的研究表明，N末端tau中和不能转化为临床疗效。

11. 从无细胞DNA中检索载体整合位点

Retrieval of vector integration sites from cell-free DNA

基因疗法（GT）作为一种治疗原本无法治愈的疾病的疗法已迅速引起人们的新兴趣，市场上已有多种GT产品，还有更多针对特定适应症进入临床测试。基于载体整合的克隆跟踪技术能够监测接受GT的患者血液中工程细胞的命运，并评估这些程序的安全性和有效性。然而，由于可测试的细胞数量有限以及研究存在于外周器官中的细胞而不进行侵入性活组织检查的不切实际性，该方法仅提供了转基因细胞的克隆库和动力学的部分快照，并降低了预测能力作为安全读数。在这项研究中，我们开发了液体活检整合位点测序或LiBIS-seq，这是一种聚合酶链反应技术，经过优化，可通过垂死存在于几种组织中的细胞从释放到血流中的无细胞DNA中定量检索载体整合位点。这种方法可以对接受造血干细胞GT的患者进行体内肝脏定向GT的纵向监测和克隆跟踪，从而增进了我们对实体组织中转基因细胞的克隆组成和更新的了解，并且与仅基于循环血细胞的常规分析相反，能够早期检测在外周组织中异常扩增的载体标记克隆。

12.全自动闭环血糖控制与标准胰岛素治疗相比，成人2型糖尿病需要透析：开放标签，随机交叉试验

Fully automated closed-loop glucose control compared with standard insulin therapy in adults with type 2 diabetes requiring dialysis: an open-label, randomized crossover trial

我们评估了完全闭环胰岛素治疗与标准胰岛素治疗相比在需要透析的2型糖尿病成人中的安全性和有效性。在一项开放标签，跨国，双中心，随机交叉试验中，26名需要透析的2型糖尿病患者（17名男性，9名女性，平均年龄68±11岁（平均±s.d.），糖尿病病程20±10年）经历了两个20天的无限制生活，使用更快的门冬胰岛素（'闭环'）与标准胰岛素治疗和随机顺序的蒙面连续血糖监测仪（'对照'）比较剑桥全闭环系统。主要终点是目标葡萄糖范围内的时间（5.6-10.0mmol·l-1）。13名参与者首先接受闭环治疗，13名首先接受对照治疗。目标葡萄糖范围（5.6-10.0mmol·l-1；主要终点）的时间比例为闭环52.8±12.5%，对照37.7±20.5%；平均差异15.1个百分点（95%CI 8.0-22.2；P<0.001）。闭环平均血糖低于对照组（10.1±1.3比11.6±2.8mmol·l-1；P=0.003）。（中位数（IQR）0.1（0.0-0.4%）与0.2（0.0-0.9%）；P=0.040）相比，闭环降低低血糖时间（<3.9mmol·l-1）。在控制期间没有发生严重的低血糖事件，而在闭环期间发生了一次严重的低血糖事件，但在闭环操作期间没有发生。与需要透析的2型糖尿病成人门诊患者的标准胰岛素治疗相比，完全闭环改善了血糖控制并降低了低血糖。试用注册号为NCT04025775。

13. 吡非尼酮治疗射血分数保留的心力衰竭：一项随机2期临床试验

Pirfenidone in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized phase 2 trial

在保留射血分数（HFpEF）的心力衰竭中，心肌纤维化的发生与不良结果相关。吡非尼酮是一种无血流动力学作用的口服抗纤维化药物，对于HFpEF的治疗是否有效和安全尚不清楚。在这项双盲2期临床试验（NCT02932566）中，我们招募了心力衰竭患者，射血分数为45%或更高，利钠肽水平升高。符合条件的患者接受心血管磁共振检查，有心肌纤维化证据的患者（定义为心肌细胞外容积为27%或更高）被随机分配接受吡非尼酮或安慰剂治疗52周。47名患者被随机分配到吡非尼酮组和安慰剂组。主要结果是心肌细胞外体积从基线到52周的变化。与安慰剂相比，吡非尼酮降低心肌细胞外容量（组间差异-1.21%；95%置信区间-2.12至-0.31；P=0.009），符合预定的主要结果。吡非尼酮组12例（26%）和安慰剂组14例（30%）出现一次或多次严重不良事件。吡非尼酮组最常见的不良事件是恶心，失眠和皮疹。总之，在HFpEF和心肌纤维化患者中，给予吡非尼酮52周可减少心肌纤维化。吡非尼酮对HFpEF患者的有利作用需要在未来的试验中得到证实。

https://www.nature.com/nm/volumes/27/issues/8