本期研究

1. Onasemnogene abeparvovec DNA、mRNA和SMN蛋白在人体组织中的生物分布

2. 艾司拉韦皮下植入物用于 HIV-1 暴露前预防的安全性和药代动力学：一项随机、安慰剂对照的 1 期试验

3. PGT121（一种针对 HIV-1 的广泛中和单克隆抗体）的安全性、药代动力学和抗病毒活性：一项随机、安慰剂对照的 1 期临床试验

4. 反义寡核苷酸贝匹罗韦森在慢性乙型肝炎患者中的安全性、耐受性和抗病毒活性：一项 2 期随机对照试验

5. 用于预测 COVID-19 患者临床结果的联合学习

6. CoronaVac 灭活疫苗在自身免疫性风湿病患者中的免疫原性和安全性：一项 4 期试验

7. 在可溶性尿激酶纤溶酶原受体血浆水平指导下用阿那白滞素早期治疗 COVID-19：一项双盲、随机对照 3 期试验

8. 2000 年至 2018 年中低收入国家育龄妇女贫血患病率

9. 动力髋外骨骼改善膝上截肢患者的步行经济性

10. 新辅助 talimogene laherparepvec 联合手术与单独手术治疗可切除的 IIIB-IVM1a 期黑色素瘤：一项随机、开放标签、2 期试验

11. 具有双重靶向 CD19 和 CD22 的 CAR T 细胞在患有复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻成人患者中：一项 1 期试验

12. SAMD9/SAMD9L 综合征中克隆造血的临床演变、遗传景观和轨迹

13. 缬沙坦治疗早期肥厚型心肌病：一项随机 2 期试验

14. Aramchol 治疗非酒精性脂肪性肝炎：一项随机、双盲、安慰剂对照的 2b 期试验

15. 非酒精性脂肪肝患者单独或与 DGAT2 抑制剂联合使用 ACC 抑制剂：两项平行、安慰剂对照、随机 2a 期试验

儿童造血可塑性

生殖系易感性在儿童骨髓增生异常综合征中起主要作用。据报道，SAMD9和SAMD9L基因的种系突变占小儿骨髓增生异常综合征的 8%。这些基因产生重叠的表型模式和可比较的临床结果。致病突变抑制细胞生长并与基因拯救有关，这导致 61% 的患者出现克隆造血模式的异质性。这种高比例的体细胞嵌合在人类疾病中是前所未有的。封面描绘了镶嵌现象的概念和儿童造血的特殊可塑性。

1. Onasemnogene abeparvovec DNA、mRNA和SMN蛋白在人体组织中的生物分布

Biodistribution of onasemnogene abeparvovec DNA, mRNA and SMN protein in human tissue

脊髓性肌萎缩 1 型 (SMA1) 是一种由运动神经元存活 1 基因 ( SMN1)引起的使人衰弱的神经退行性疾病) 删除/突变。Onasemnogene abeparvovec（以前称为 AVXS-101）是一种基因疗法，可通过一次性全身给药恢复 SMN 的产生。本研究表明，在静脉注射 AAV9 介导的基因治疗后，载体基因组和转基因在整个中枢神经系统 (CNS) 和外周器官中广泛分布。参加 III 期研究的两名有症状的 SMA1 婴儿接受了 onasemnogene abeparvovec。两名患者均死于与 onasemnogene abeparvovec 无关的呼吸系统并发症。一名患者的运动功能有所改善，另一名患者在给药后不久死亡，但尚未观察到明显的临床益处。在这两名患者中，onasemnogene abeparvovec DNA 和信使 RNA 分布在外周器官和中枢神经系统中广泛分布。在肝脏中检测到的载体基因组浓度最高，比在 CNS 组织中检测到的浓度增加了 300-1,000 倍。SMN 蛋白在未经治疗的 SMA1 对照组中含量较低，但在接受治疗的患者的运动神经元、大脑、骨骼肌和多个外周器官中可明显检测到。这些数据支持这样一个事实，即静脉内给药后，onasemnogene abeparvovec 在整个 CNS 中具有有效的分布、转导和表达，并在人类中恢复 SMN 表达。

2. 艾司拉韦皮下植入物用于 HIV-1 暴露前预防的安全性和药代动力学：一项随机、安慰剂对照的 1 期试验

Safety and pharmacokinetics of islatravir subdermal implant for HIV-1 pre-exposure prophylaxis: a randomized, placebo-controlled phase 1 trial

Islatravir (MK-8591) 是一种高效的 1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 核苷逆转录酶易位抑制剂，具有较长的细胞内半衰期，正在开发用于预防和治疗 HIV-1。我们在未感染 HIV-1 的成人中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的 1 期试验。参与者接受了 12 周的伊斯拉韦或安慰剂皮下植入物，并在整个期间和植入物移除后进行监测。共同主要终点是伊拉曲韦植入物的安全性和耐受性以及药代动力学，包括外周血单核细胞 (PBMC) 中伊曲韦三磷酸酯在第 85 天的浓度。次要终点包括三磷酸依拉韦在 PBMC 中的额外药代动力学参数和依拉韦的血浆药代动力学特征。根据临床前数据，评估了两种剂量：54 mg (n  = 8，两个安慰剂）和 62 mg（n  = 8，两个安慰剂）。最常报告的不良事件是轻度至中度的植入部位反应（硬结、血肿、疼痛）。在整个 12 周试验中，几何平均三磷酸依拉曲韦浓度高于每 10 6 PBMC 0.05 pmol 的药代动力学阈值，估计可提供治疗性逆转录酶抑制（第 85 天的浓度（几何变异系数的百分比）：54 mg , 0.135 pmol/10 6细胞 (27.3)；62 mg，0.272 pmol/10 6细胞（45.2））。两种剂量的 Islatravir 植入物都是安全的，并且在 12 周内导致平均浓度高于药代动力学阈值，因此需要进一步研究将 Islatravir 植入物作为潜在的 HIV 预防策略。

3. PGT121（一种针对 HIV-1 的广泛中和单克隆抗体）的安全性、药代动力学和抗病毒活性：一项随机、安慰剂对照的 1 期临床试验

Safety, pharmacokinetics and antiviral activity of PGT121, a broadly neutralizing monoclonal antibody against HIV-1: a randomized, placebo-controlled, phase 1 clinical trial

人类免疫缺陷病毒 (HIV)-1 特异性广泛中和单克隆抗体目前正在开发中，用于治疗和预防 HIV-1 感染。我们进行了一项单中心、随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照试验，对 HIV-1 V3-聚糖特异性抗体 PGT121 以 3、10 和 30 mg kg –1在 HIV-接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 的未感染成人和 HIV 感染成人，以及一次输注 30 mg kg –1 PGT121 的多中心、开放标签试验在未接受 ART 的病毒血症 HIV 感染成人中（编号 NCT02960581）。主要终点是未接受 ART 的病毒血症 HIV 感染成人的安全性和耐受性、药代动力学 (PK) 和抗病毒活性。次要终点是抗 PGT121 抗体滴度和 CD4 +  T 细胞计数的变化，以及与 PGT121 抗性相关的 HIV-1 序列变异的发展。在入组的 48 名参与者中，没有报告与治疗相关的严重不良事件、潜在的免疫介导疾病或 3 级或更高级别的不良事件。PGT121 接受者中最常见的反应是静脉/注射部位压痛、疼痛和头痛。绝对和相对 CD4 + 在感染 HIV 的参与者中输注 PGT121 后，T 细胞计数没有变化。没有引出中和抗药物抗体。PGT121 使病毒血症参与者的血浆 HIV RNA 水平降低了 1.77 log 的中位数，病毒载量最低点为 8.5 天的中位数。两个基线病毒载量低的个体在抗体输注后经历了≥168 天的无 ART 病毒抑制，并且这些个体中的病毒反弹表现出完全或部分 PGT121 敏感性。该试验达到了预先指定的终点。这些数据表明，有必要进一步研究基于抗体的治疗策略长期抑制 HIV 的潜力，包括在未接受 ART 和低病毒载量的个体中。

4. 反义寡核苷酸贝匹罗韦森在慢性乙型肝炎患者中的安全性、耐受性和抗病毒活性：一项 2 期随机对照试验

Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial

乙型肝炎病毒 (HBV) 的慢性感染会导致肝硬化和肝细胞癌死亡的风险增加。目前的治疗选择（核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇化干扰素）的功能治愈率很低。Bepirovirsen 是一种针对所有 HBV 信使 RNA 的反义寡核苷酸；在细胞培养和动物模型中，bepirovirsen 导致 HBV 衍生的 RNA、HBV DNA 和病毒蛋白的减少。这项第 2 期双盲、随机、安慰剂对照试验是首次评估靶向 HBV RNA 的反义寡核苷酸在慢性 HBV 感染的初治和病毒抑制个体中的安全性和活性。主要目的是评估 bepirovirsen 在慢性乙型肝炎 (CHB) 患者中的安全性和耐受性 (NCT02981602)。次要目标是评估抗病毒活性，包括血清乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 浓度从基线到第 29 天的变化。CHB感染≥6个月且血清HBsAg≥50 IU ml的参与者−1来自香港和韩国的七个中心并随机（每个剂量组内 3:1）在第 1 周和第 2 周（第 1、4、8 和 11 天）通过皮下注射每周两次接受贝匹罗韦森或安慰剂，并且在第 3 周和第 4 周（第 15 天和第 22 天）每周一次。然后对参与者进行了 26 周的随访。24 名参与者未接受过治疗，7 名参与者正在接受稳定的 NA 治疗。治疗中出现的不良事件大多为轻度/中度（最常见的注射部位反应）。在 bepirovirsen 和安慰剂组中，11 名 (61.1%) 和 3 名 (50.0%) 未接受过治疗的参与者分别经历了一次或多次治疗出现的不良事件。在接受 NA 治疗的参与者中，相应的数字为 3 (60.0%) 和 1 (50.0%)。短暂的，在 bepirovirsen 治疗组中，8 名未接受过治疗的参与者和 3 名接受稳定 NA 方案的参与者观察到自我解决的丙氨酸转氨酶升高（≥2 倍正常上限）。观察到 HBsAg 降低，与安慰剂相比，接受贝匹罗韦森 300 mg 治疗的初治参与者显着降低（P  = 0.001），但不适用于 bepirovirsen 150 mg 组（P  = 0.245 ）或接受稳定 NA 治疗的参与者（P  = 0.762）。到第 29 天 ( n  = 3) 或第 36 天 ( n  = 1) ，每个 300 毫克剂量组中的两名参与者的 HBsAg 水平低于定量下限。Bepirovirsen 具有良好的安全性。这些初步观察结果需要在更大的 CHB 患者群体中进一步调查 bepirovirsen 的安全性和活性。

5. 用于预测 COVID-19 患者临床结果的联合学习

Federated learning for predicting clinical outcomes in patients with COVID-19

联合学习（FL）是一种用于使用来自多个来源的数据训练人工智能模型同时保持数据匿名的方法，从而消除了数据共享的许多障碍。在这里，我们使用来自全球 20 个研究所的数据来训练一个称为 EXAM（电子病历 (EMR) 胸部 X 射线 AI 模型）的 FL 模型，该模型使用重要信息的输入来预测 COVID-19 有症状患者未来的氧气需求。体征、实验室数据和胸部 X 光检查。EXAM 实现了平均曲线下面积 (AUC) > 0.92，用于预测从初次就诊到急诊室的 24 小时和 72 小时的结果，并且它使所有参与站点测量的平均 AUC 提高了 16%，并且平均增加了与使用该站点数据在单个站点上训练的模型相比，通用性为 38%。在最大的独立试验点预测机械通气治疗或 24 小时死亡时，EXAM 的敏感性为 0.950，特异性为 0.882。在这项研究中，FL 促进了无需数据交换的快速数据科学协作，并生成了一个模型，该模型可在异构、不协调的数据集上进行泛化，以预测 COVID-19 患者的临床结果，为 FL 在医疗保健中的更广泛应用奠定了基础。

6. CoronaVac 灭活疫苗在自身免疫性风湿病患者中的免疫原性和安全性：一项 4 期试验

Immunogenicity and safety of the CoronaVac inactivated vaccine in patients with autoimmune rheumatic diseases: a phase 4 trial

CoronaVac 是一种灭活的 SARS-CoV-2 疫苗，已在多个国家获准紧急使用。然而，其在免疫受损个体中的免疫原性尚未得到很好的证实。我们在 910 名患有自身免疫性风湿病 (ARD) 的成人和 182 名年龄和性别频率匹配的健康成人（对照组，CG）中启动了一项前瞻性 4 期对照试验（编号 NCT04754698，CoronavRheum），他们接受了两剂 CoronaVac . 主要结果是与 ARD 组相比，在第二次给药后 6 周（第 69 天（D69）），抗 SARS-CoV-2 IgG 血清转换（SC）和中和抗体（NAb）阳性率均降低≥15%在CG中。次要结果是第 28 天的 IgG SC 和 NAb 阳性、第 28 天和第 69 天的 IgG 滴度和中和活性以及疫苗安全性。达到预先设定的终点，P  < 0.001) 和 NAb 阳性（56.3 对 79.3%，P  < 0.001）在 D69 ARD 组中比在 CG 中。此外， ARD 患者的IgG 滴度（12.1 对 29.7，P  < 0.001）和中位中和活性（58.7 对 64.5%，P = 0.013）在第 69 天也较低。在第 28 天，ARD 患者的 IgG 频率（18.7 对 34.6%，P  < 0.001）和 NAb 阳性（20.6 对 36.3%，P  < 0.001）低于 CG。没有中度/重度不良事件。这些数据支持在 ARD 患者中使用 CoronaVac，表明短期免疫原性降低但可接受。该试验仍在进行中，以评估长期有效性/免疫原性。

7. 在可溶性尿激酶纤溶酶原受体血浆水平指导下用阿那白滞素早期治疗 COVID-19：一项双盲、随机对照 3 期试验

Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial

可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体 (suPAR) 血清水平的早期增加表明 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 进展为呼吸衰竭的风险增加。SAVE-MORE 双盲、随机对照试验评估了阿那白滞素（一种 IL-1α/β 抑制剂）在 594 名有进展为呼吸衰竭风险的 COVID-19 患者中的疗效和安全性，如血浆 suPAR ≥6 ng ml −1 , 85.9% ( n = 510) 其中正在接受地塞米松治疗。在第 28 天，与安慰剂相比，阿那白滞素的临床状态较差（由世界卫生组织 11 点临床进展量表 (WHO-CPS) 评估）的调整后比例优势为 0.36（95% 置信区间 0.26– 0.50）。安慰剂组和阿那白滞素组在第 28 天从基线降低的中位数 WHO-CPS 分别为 3 和 4 点（优势比 (OR) = 0.40，P  < 0.0001）；第 7 天序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分相对于基线的中位数下降分别为 0 和 1 分（OR = 0.63，P = 0.004）。28 天死亡率下降（风险比 = 0.45，P = 0.045），住院时间缩短。

8. 2000 年至 2018 年中低收入国家育龄妇女贫血患病率

Anemia prevalence in women of reproductive age in low- and middle-income countries between 2000 and 2018

贫血是一种全球普遍存在的女性疾病，与全球经济生产力下降和死亡率增加有关。在这里，我们绘制了 82 个低收入和中等收入国家 (LMIC) 的 2000-2018 年育龄妇女（15-49 岁）贫血患病率的年度地理空间估计值，按严重程度和汇总结果对贫血进行分层，以与政策相关的行政和国家水平。此外，我们提供地方差异分析，以全面概述这些国家的贫血患病率不平等情况，并预测在实现世界卫生组织全球营养目标 (WHO GNT) 的进展情况，即到 2030 年将贫血减少一半。我们的研究结果表明，整体贫血患病率普遍温和改善，但仅确定了到 2030 年在全国范围内极有可能实现 WHO GNT 的三个中低收入国家，并且预计没有中低收入国家的所有地方行政单位都能实现目标。我们的地图显示了国内存在巨大差异的地方，以及可能达不到 WHO GNT 标准的地区，提供精确的公共卫生工具，以便为最脆弱的人群分配足够的资源和随后的干预措施。

9. 动力髋外骨骼改善膝上截肢患者的步行经济性

Powered hip exoskeleton improves walking economy in individuals with above-knee amputation

膝上截肢严重降低了数百万人的行动能力和生活质量。使用可用的腿假肢行走效率极低，行走经济性差是限制行动能力的主要问题。在这里，我们展示了辅助残肢的自主动力髋外骨骼显着提高了 15.6 ± 2.9%（平均值 ± sem；双尾配对t检验，P = 0.002) 在六名膝上截肢者在跑步机上行走。观察到的代谢成本改善相当于从非截肢者身上取下一个 12 公斤的背包。所有参与者都能够使用外骨骼在地上行走，包括开始和停止，步态平衡或稳定性没有显着变化。这项研究表明，使用动力髋外骨骼辅助用户的残肢是提高截肢者步行经济性的可行解决方案。通过显着降低步行的代谢成本，拟议的髋外骨骼可能对活动能力产生相当大的积极影响，提高膝上截肢患者的生活质量。

10. 新辅助 talimogene laherparepvec 联合手术与单独手术治疗可切除的 IIIB-IVM1a 期黑色素瘤：一项随机、开放标签、2 期试验

Neoadjuvant talimogene laherparepvec plus surgery versus surgery alone for resectable stage IIIB–IVM1a melanoma: a randomized, open-label, phase 2 trial

Talimogene laherparepvec (T-VEC) 是一种基于单纯疱疹病毒 1 型的病灶内溶瘤免疫疗法，已被批准用于治疗不可切除的黑色素瘤。目前正在进行的研究旨在评估新辅助 T-VEC 对晚期可切除黑色素瘤患者无复发生存 (RFS) 的治疗效果。一项开放标签的 2 期试验 (NCT02211131) 在 150 名可切除的 IIIB-IVM1a 期黑色素瘤患者中进行，这些患者随机接受 T-VEC 后手术（第 1 组，n  = 76）或单独手术（第 2 组，n = 74）。主要终点是意向治疗人群的 2 年 RFS。次要和探索性终点包括总生存期 (OS)、病理完全缓解 (pCR)、安全性和生物标志物分析。2 年 RFS 在第 1 组中为 29.5%，在第 2 组中为 16.5%（总风险比 (HR) = 0.75，80% 置信区间 (CI) = 0.58–0.96）。第 1 组的 2 年 OS 为 88.9%，第 2 组为 77.4%（总体 HR = 0.49，80% CI = 0.30–0.79）。两组之间的 RFS 和 OS 差异持续了 3 年。在第 1 组中，17.1% 的人达到了 pCR。增加CD8 +密度与探索性分析中的临床结果相关。第 1 组不良事件与之前的 T-VEC 报告一致。本研究达到了其主要终点，并估计新辅助 T-VEC 加手术与可切除 IIIB-IVM1a 期黑色素瘤患者的前期手术相比，疾病复发风险降低了 25%。

11. 具有双重靶向 CD19 和 CD22 的 CAR T 细胞在患有复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻成人患者中：一项 1 期试验

CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in pediatric and young adult patients with relapsed or refractory B cell acute lymphoblastic leukemia: a phase 1 trial

靶向 CD19 或 CD22 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 中显示出显着的活性。治疗失败的主要原因是抗原下调或丢失。双抗原靶向可能会阻止这种情况，但靶向 CD19 和 CD22 的 CAR T 细胞的临床安全性和有效性仍不清楚。我们在患有复发性或难治性 B-ALL 的儿科和年轻成人患者中进行了一项 1 期试验（n = 15) 测试 AUTO3，即表达抗 CD19 和抗 CD22 CAR 的自体转导 T 细胞（AMELIA 试验，EUDRA CT 2016-004680-39）。主要终点是剂量限制性毒性期间 3-5 级毒性的发生率和剂量限制性毒性的频率。次要终点包括形态学缓解率（完全缓解或骨髓恢复不完全的完全缓解）和微小残留疾病阴性反应，以及不良事件的频率和严重程度、AUTO3 的扩展和持续时间、B 细胞发育不全的持续时间，以及总体和无事件生存。达到了研究终点。AUTO3 显示出良好的安全性，没有剂量限制性毒性或 AUTO3 相关的严重细胞因子释放综合征或神经毒性的病例报告。治疗后 1 个月时，缓解率（即完全缓解或完全缓解但骨髓恢复不完全）为 86%（15 名患者中的 13 名）。1 年总体生存率和无事件生存率分别为 60% 和 32%。复发可能是由于长期 AUTO3 持久性有限。需要改善 CAR T 细胞持久性的策略，以充分发挥双靶向 CAR T 细胞疗法在 B-ALL 中的潜力。

12. SAMD9/SAMD9L 综合征中克隆造血的临床演变、遗传景观和轨迹

Clinical evolution, genetic landscape and trajectories of clonal hematopoiesis in SAMD9/SAMD9L syndromes

种系SAMD9和SAMD9L突变 ( SAMD9/9L mut ) 易患骨髓增生异常综合征 (MDS)，并具有躯体拯救的倾向。在这项研究中，我们调查了一个临床注释的儿科 MDS 队列 ( n  = 669)，以定义 SAMD9/9L 综合征的患病率、遗传景观、表型、治疗结果和克隆结构。在连续诊断MDS，人种系SAMD9 / 9L MUT占8％，是相互排斥与GATA2突变存在于该队列的7％。在SAMD9 / 9L MUT在某些情况下，难治性血细胞减少症是最普遍的 MDS 亚型（90%）；获得性单体 7 占 38%；57% 的人发现体质异常；28% 的患者存在免疫功能障碍。临床结果与种系突变无关。总共有 67 名患者有 58 个不同的种系SAMD9/9L mut聚类到蛋白质中间区域。尽管计算机预测尚无定论，但 94% 的SAMD9/9L mut抑制了 HEK293 细胞生长，并且 CD34 + 细胞中表达的突变诱导了明显的细胞死亡。此外，我们发现，61％的SAMD9 / 9L MUT患者接受体细胞遗传拯救 (SGR) 导致克隆造血，其中 95% 是适应不良（单体 7 ± 癌症突变），51% 具有适应性（回复性 UPD7q、体细胞SAMD9/9L mut）。最后，骨髓单细胞 DNA 测序揭示了个体患者中存在多个相互竞争的 SGR 事件。我们的研究结果表明 SGR 在SAMD9/9L mut MDS 中很常见，并证明了儿童造血的特殊可塑性。

13. 缬沙坦治疗早期肥厚型心肌病：一项随机 2 期试验

Valsartan in early-stage hypertrophic cardiomyopathy: a randomized phase 2 trial

肥厚性心肌病 (HCM) 通常由肌节基因的致病变异引起，其特征是左心室 (LV) 肥厚、心肌纤维化以及心力衰竭和心律失常的风险增加。没有现有的疗法来改变疾病进展。在这项研究中，我们进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照的 2 期临床试验，以评估血管紧张素 II 受体阻滞剂缬沙坦在减轻早期 HCM 疾病演变方面的安全性和有效性。总共有 178 名患有早期肌节 HCM 的参与者随机（1:1）接受缬沙坦（成人每天 320 毫克；儿童每天 80-160 毫克）或安慰剂治疗 2 年（NCT01912534）。LV 壁厚、质量和体积从基线到第 2 年的标准化变化；左心房容积；组织多普勒舒张和收缩速度；高敏肌钙蛋白 T 和 N 端前 B 型利钠蛋白的血清水平和血清水平被整合到一个单一的复合z评分中作为主要结果。 与安慰剂 ( n  = 90)相比，缬沙坦 ( n = 88) 改善了心脏结构和功能，这反映在复合z分数的增加上（组间差异 +0.231，95% 置信区间 (+0.098, +0.364)） ; P = 0.001)，达到了研究的主要终点。治疗耐受性良好。这些结果表明，这是一个关键的机会，可以通过可及且安全的药物减轻早期肌节 HCM 的疾病进展。

14. Aramchol 治疗非酒精性脂肪性肝炎：一项随机、双盲、安慰剂对照的 2b 期试验

Aramchol in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial

非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是一种未经批准治疗的慢性肝病，与脂毒性和胰岛素抵抗有关，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因。Aramchol 是一种肝硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 (SCD1) 的部分抑制剂，在早期临床试验中改善了啮齿动物的脂肪性肝炎和纤维化，并减少了脂肪变性。ARREST，一项为期 52 周、双盲、安慰剂对照的 2b 期试验，随机分配了 247 名 NASH 患者（分别 在 Aramchol 400 毫克、600 毫克和安慰剂组中分别为n  = 101、n  = 98 和n = 48；NCT02279524）。主要终点是在 52 周时通过磁共振波谱显示肝脏甘油三酯下降，剂量为 600 毫克 Aramchol。关键的次要终点包括肝脏组织学和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)。Aramchol 600 mg 产生安慰剂校正的肝脏甘油三酯降低，但未达到预先指定的显着性（-3.1，95% 置信区间 (CI) -6.4 至 0.2，P = 0.066)，排除进一步的正式统计分析。16.7% 的 Aramchol（78 人中的 13 人）与安慰剂组的 5%（40 人中的 2 人）相比，NASH 消退没有恶化纤维化（优势比 (OR) = 4.74，95% CI = 0.99 至 22.7）纤维化改善 ≥ 1 个阶段且 NASH 没有恶化的比例分别为 29.5% 和 17.5%（OR = 1.88，95% CI = 0.7 至 5.0）。安慰剂校正的 600 mg ALT 降低为 -29.1 IU l -1（95% CI = -41.6 至 -16.5）。由于不良事件 (AE) 导致的提前终止<5%，并且 Aramchol 600 和 400 mg 是安全的、耐受性良好的，并且两组之间的严重或严重 AE 没有失衡。尽管 Aramchol 600 mg 减少肝脏脂肪的主要终点未达到预先指定的显着性水平，但观察到的安全性以及肝脏组织学和酶的变化为 SCD1 调节作为 NASH 和纤维化的一种有希望的疗法提供了依据，并且正在在正在进行的第 3 阶段计划中进行评估。

15. 非酒精性脂肪肝患者单独或与 DGAT2 抑制剂联合使用 ACC 抑制剂：两项平行、安慰剂对照、随机 2a 期试验

ACC inhibitor alone or co-administered with a DGAT2 inhibitor in patients with non-alcoholic fatty liver disease: two parallel, placebo-controlled, randomized phase 2a trials

脂质代谢的改变可能有助于非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的发病机制。然而，美国或欧盟目前没有批准用于治疗 NAFLD 的药物。两项平行的 2a 期研究调查了肝脏定向 ACC1/2 抑制对 NAFLD 成人的影响。第一项研究 ( NCT03248882 ) 在治疗 16 周时检查了使用新型 ACC1/2 抑制剂 PF-05221304（2、10、25 和 50 毫克，每天一次 (QD)）与安慰剂相比的单一疗法效果；第二项研究（NCT03776175) 研究了 PF-05221304（15 毫克，每日两次 (BID)）与 DGAT2 抑制剂 PF-06865571（300 毫克，每日两次）与安慰剂在 6 周治疗后的效果对比。两项研究的主要终点是通过磁共振成像 - 质子密度脂肪分数评估的肝脏脂肪相对于基线的百分比变化。PF-05221304 单药治疗剂量≥10 mg QD 时，肝脏脂肪的剂量依赖性降低达到 50-65%；最小二乘均值 (LSM) 80% 置信区间 (CI) 为 -7.2 (-13.9, 0.0), -17.1 (-22.7, -11.1), -49.9 (-53.3, -46.2), -55.9 (-59.0, - 52.4) 和 -64.8 (-67.5, -62.0) 16 周安慰剂和 PF-05221304 2、10、25 和 50 毫克 QD，分别。不良事件 (AE) 的总体发生率并未随着 PF-05221304 剂量的增加而增加，除了 23/305 (8%) 患者的血清甘油三酯呈剂量依赖性升高（肝乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 抑制的已知后果），导致 13/305 (4%) 患者停药，以及其他血清脂质的剂量依赖性升高。与安慰剂相比，PF-05221304 和 PF-06865571 的共同给药降低了肝脏脂肪（安慰剂调整的 LSM (90% CI) -44.6% (-54.8, -32.2)）。单独使用 PF-05221304 或 PF-06865571 6 周后，经安慰剂调整的 LSM (90% CI) 肝脏脂肪减少为 -44.5% (-55.0, -31.7) 和 -35.4% (-47.4, -20.7)。在共同给药 PF-05221304 和 PF-06865571 后，10/28 (36%) 患者报告了 AE，没有因 AE 而中断，并且 ACC 抑制剂介导的对血清甘油三酯的影响得到减轻。

https://www.nature.com/nm/volumes/27/issues/10