本期文献

1.延迟产生中和抗体与致命的COVID-19相关

2.gantenerumab或solanezumab在显性遗传性阿尔茨海默病中的试验

3.过量鞘脂合成引起的儿童肌萎缩性侧索硬化

4.中和抗体水平高度预测症状性SARS-CoV-2感染的免疫保护

5.自调谐工程酵母益生菌治疗炎症性肠病

6.光遗传学治疗后盲人患者视功能部分恢复

7. 巴西亚马逊地区的新型冠状病毒肺炎是由地方血统的持续存在和P.1的出现所驱动的

8.克隆性造血中单核苷酸变体和拷贝数变化的组合景观

9.体外肿瘤片段平台解剖癌症中对PD-1阻断的反应

10.Ebruxifermin治疗非酒精性脂肪性肝炎：一项随机，双盲，安慰剂对照的2a期临床试验

11.严重肥胖和代谢综合征患者的粪便微生物移植和纤维补充：一项随机双盲，安慰剂对照的2期临床试验

12.CD8+T细胞有助于COVID-19和血液癌症患者的生存

13.苏格兰的第一剂ChAdOx1和BNT162b2 COVID-19疫苗以及血小板减少，血栓栓塞和出血事件

封面：深度学习在HIV领域的检测。伦敦大学学院和非洲健康研究所的Rachel McKendry，ValérianTurbé及其同事使用深度学习算法对南非农村地区获得的快速人类免疫缺陷病毒侧流测试图像进行分类。该试点研究表明，与传统视觉解释相比，敏感性和特异性水平较高。该封面由伦敦大学学院i-sense团队的博士后研究员大黄撰写，受非洲设计的影响，并说明了使用移动平板电脑收集和分析测试结果。这项研究强调了在资源匮乏的环境中实现深度学习的诊断的潜力。

1. 延迟产生中和抗体与致命的COVID-19相关

Delayed production of neutralizing antibodies correlates with fatal COVID-19

最近的研究为2019年冠状病毒病（COVID-19）的先天和适应性免疫动力学提供了见解。然而，控制COVID-19疾病结果的抗体应答的确切特征仍不清楚。在这项研究中，我们分析了229例无症状，轻度，中度和重度COVID-19患者的体液免疫反应，以探讨抗体反应在疾病严重程度和死亡率方面的性质。我们观察到抗加标（S）免疫球蛋白G（IgG）水平，住院时间和与更差的临床进展相关的临床参数之间的相关性。尽管高抗S IgG水平与较差的疾病严重程度相关，但这种相关性是时间依赖性的。死亡患者的总体体液反应没有比出院患者高。然而，与幸存者相比，他们通过抗S，抗受体结合结构域IgG和中和抗体（NAb）水平测量了强烈但延迟的反应。延迟的血清转化动力学与死亡患者的病毒控制受损相关。最后，尽管来自85%患者的血清在其疾病过程中显示出一定的中和能力，但在疾病发作14天之前NAb的产生成为恢复的关键因素。这些数据表明，COVID-19死亡率本身与横截面抗病毒抗体水平无关，而是与NAb产生的延迟动力学相关。

 2. gantenerumab或solanezumab在显性遗传性阿尔茨海默病中的试验

A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease

显性遗传的阿尔茨海默病（DIAD）在临床症状出现前数十年引起可预测的生物学变化，使得能够在无症状和症状阶段测试干预以延迟或减缓疾病进展。我们对无症状和症状性疾病阶段的DIAD参与者进行了gantenerumab或solanezumab的随机，安慰剂对照，多组试验。突变携带者以3:1的比例分配给药物或安慰剂，并接受治疗4-7年。主要结果是认知终点；次要结果包括临床，认知，影像学和液体生物标志物测量。52名携带突变的参与者被分配接受gantenerumab，52 solanezumab和40安慰剂。两种药物均与其Aβ靶标结合，但与对照组相比，均未显示出对认知措施的有益作用。solanezumab治疗组在某些方面表现出更大的认知下降，并且对下游生物标志物没有显示出益处。Gantenerumab显着减少淀粉样斑块，脑脊液总tau和磷酸化tau181，并减弱神经丝轻链的增加。淀粉样蛋白相关成像异常在gantenerumab组的19.2%（11个中有3个是轻度症状），安慰剂组的2.5%和solanezumab组的0%中观察到水肿。Gantenerumab和solanezumab并未减缓症状性DIAD的认知能力下降。无症状组无认知功能下降；有症状的参与者在达到目标剂量之前已经下降。

 3. 过量鞘脂合成引起的儿童肌萎缩性侧索硬化

Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是上下运动神经元的进行性神经退行性疾病，偶发或遗传性发生。ALS患者的发病年龄，运动神经元变性模式和疾病进展差异很大。各种细胞过程可能会驱动ALS发病机制，但单基因直接代谢紊乱尚未与ALS因果相关。在这里，我们显示导致不受限制的鞘氨醇碱基合成的SPTLC1变体导致ALS的单基因形式。我们在七个表现为儿童期ALS的家庭中鉴定了四个特定的，起主要作用的SPTLC1变体。这些变体破坏了ORMDL蛋白对丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）的正常稳态调节，导致SPT活性失控和规范SPT产物水平升高。值得注意的是，这与SPTLC1变体相反，SPTLC1变体将SPT氨基酸的使用从丝氨酸转移到丙氨酸，导致脱氧鞘脂水平升高，并表现为遗传性感觉神经和自主神经病变的替代表型。我们定制设计了小干扰RNA，可选择性靶向SPTLC1 ALS等位基因进行降解，使正常等位基因保持完整并在体外使鞘脂水平正常化。原发性代谢紊乱在ALS中的作用难以捉摸；这项研究将过量的鞘脂生物合成定义为运动神经元疾病的基本代谢机制。

 4. 中和抗体水平高度预测症状性SARS-CoV-2感染的免疫保护

Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection

迫切需要COVID-19免疫保护的预测模型来确定相关的保护措施，以协助未来部署疫苗。为了解决这个问题，我们使用来自七种现有疫苗和恢复期队列的数据分析了体外中和水平与观察到的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染保护之间的关系。我们估计针对可检测的SARS-CoV-2感染的50%保护的中和水平为平均恢复期水平的20.2%（95%置信区间（CI）） = 14.4–28.4%). 50%保护免受严重感染所需的中和水平显著降低（平均恢复期水平的3%）；95%置信区间 = 0.7-13%，P = 0.0004). 模拟前250次中和滴度的衰减 d免疫接种后预测SARS-CoV-2感染的保护将发生重大损失，尽管应该在很大程度上保留对严重疾病的保护。与疫苗株相比，针对一些关注的SARS-CoV-2变体的中和滴度降低，并且我们的模型预测中和与针对病毒变体的功效之间的关系。在这里，我们显示中和水平高度预测免疫保护，并提供基于证据的SARS-CoV-2免疫保护模型，这将有助于制定疫苗策略来控制大流行的未来轨迹。

 5. 自调谐工程酵母益生菌治疗炎症性肠病

Self-tunable engineered yeast probiotics for the treatment of inflammatory bowel disease

炎症性肠病（IBD）是胃肠道复杂的慢性炎症性疾病。由共生菌群和宿主细胞产生的细胞外三磷酸腺苷（eATP）激活嘌呤能信号传导，促进肠道炎症和病理学。基于eATP在肠道炎症中的作用，我们开发了基于酵母的工程化益生菌，其表达人P2Y2嘌呤能受体，eATP敏感性增加高达1000倍。我们将这种工程化P2Y2受体的激活与ATP降解酶腺苷三磷酸双磷酸酶的分泌联系起来，从而产生能够感知促炎分子并产生针对其中和的比例自我调节反应的工程酵母益生菌。这些自我调节的酵母益生菌抑制IBD小鼠模型中的肠道炎症，减少肠纤维化和生态失调，其功效类似于或高于通常与显着不良事件相关的标准治疗疗法。通过结合定向进化和合成基因电路，我们开发了一种独特的自我调节平台，用于治疗IBD和潜在的其他炎症驱动的病理。

 6. 光遗传学治疗后盲人患者视功能部分恢复

Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy

光遗传学可以使神经疾病中神经元功能的突变非依赖性，电路特异性恢复成为可能。色素性视网膜炎是一种神经退行性眼病，光感受器的丧失可导致完全失明。在盲人患者中，我们将编码ChrimsonR的腺相关病毒载体的眼内注射与通过工程护目镜的光刺激相结合。护目镜检测光强度的局部变化并实时将相应的光脉冲投射到视网膜上以激活光遗传转导的视网膜神经节细胞。患者在佩戴护目镜时单独使用载体治疗的眼睛感知，定位，计数和触摸不同的物体。在视觉感知期间，多通道脑电图记录显示视觉皮层上方的物体相关活动。在注射或不注射护目镜之前或在没有护目镜的情况下注射后，患者无法在视觉上检测到任何物体。这是首次报道的光遗传学治疗后神经退行性疾病部分功能恢复的病例。

 7. 巴西亚马逊地区的新型冠状病毒肺炎是由地方血统的持续存在和P.1的出现所驱动的

COVID-19 in Amazonas, Brazil, was driven by the persistence of endemic lineages and P.1 emergence

亚马逊州北部是巴西受COVID-19流行影响最大的地区之一，并且在2020年初和晚期经历了两次指数增长的浪潮。通过基于250的基因组流行病学研究 严重急性呼吸综合征冠状病毒 我们发现，2020年3月至2021年1月期间，来自不同亚马逊城市的2个（SARS-CoV-2）基因组样本显示，第一个指数增长阶段主要是由谱系B.1.195，在2020年5月至6月之间逐渐被血统B.1.1.28取代。第二波与关注变体（VOC）P.1的出现相吻合，该变体在2020年11月下旬从当地的B.1.1.28进化枝演变而来，并取代了<2的父母血统 月。我们的研究结果支持这样的结论：亚马逊地区的连续谱系替代是由可变水平的社会距离措施和更易传播的VOC P.1病毒的出现所驱动的。这些数据为了解新型冠状病毒肺炎流行波的机制以及在巴西和全球范围内传播SARS-CoV-2 VOC P.1的风险提供了见解。

 8. 克隆性造血中单核苷酸变体和拷贝数变化的组合景观

Combined landscape of single-nucleotide variants and copy number alterations in clonal hematopoiesis

明显健康的个体中的克隆性造血（CH）涉及血液恶性肿瘤（HM）和心血管疾病的发展。CH的先前研究分析了单核苷酸变体和插入缺失（SNV/插入缺失）或拷贝数变化（CNA），但未分析两者。在这里，结合使用23 对11234例血源性DNA进行了CH相关基因和基于阵列的CNA检测，描述了CH相关SNVs/indels和CNAs的研究现状 来自日本生物银行队列的没有HM的个体，包括672 随后发生HM的个体，并研究了这些体细胞改变对HM和心血管疾病死亡率以及血液学和心血管表型的影响。两种类型的CH相关病变的总数及其克隆大小与HM的血细胞计数异常和死亡率正相关.CH相关的SNV/indels和CNA在同一个体中表现出统计学显着的共现。特别地，影响DNMT3A，TET2，JAK2和TP53的SNV/插入缺失和CNA的共同出现导致这些基因的双等位基因改变，并且与更高的HM死亡率相关。SNV/indels和CNA的共同出现也调节了心血管死亡的风险。这些发现强调了在CH评估中同时检测SNV/插入缺失和CNA的重要性。

 9. 体外肿瘤片段平台解剖癌症中对PD-1阻断的反应

An ex vivo tumor fragment platform to dissect response to PD-1 blockade in cancer

PD-1-PD-L1轴的抑制剂已被批准用于许多人类癌症的治疗。尽管有证据表明它们具有广泛的临床活性，但对PD-1阻断后人癌组织中发生的免疫学改变知之甚少。我们开发并采用了患者衍生的肿瘤片段平台来解剖人肿瘤组织对离体PD-1阻断的早期免疫应答。我们观察到离体再激活免疫细胞的能力可预测临床反应，并且扰动分析将肿瘤驻留T细胞鉴定为该免疫应答的关键组分。此外，通过对基线特性和免疫应答能力的综合分析，我们确定了一个新的浸润性肿瘤亚组，缺乏对PD-1阻断反应的能力。最后，三级淋巴结构及其组分的基线存在与癌症经历肿瘤内免疫细胞再激活的能力相关。

 10. Ebruxifermin治疗非酒精性脂肪性肝炎：一项随机，双盲，安慰剂对照的2a期临床试验

Efruxifermin in non-alcoholic steatohepatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial

临床前和临床数据表明，成纤维细胞生长因子21（FGF21）具有抗纤维化作用，可改善代谢状态，并具有治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潜力。我们评估了长效Fc-FGF21融合蛋白efruxifermin治疗NASH的安全性和有效性。平衡是在美国27个中心进行的NASH患者的随机安慰剂对照研究（ClinicalTrials.gov NCT03976401）。八十名患者，按肝脏脂肪分数（HFF）和纤维化分期分层，随机使用中心管理最小化算法1:1:1:1接受安慰剂（n = 21）或efruxifermin 28 mg（n = 19） ，efruxifermin 50 mg（n = 20） 或efruxifermin 70 mg（n = 20） 通过每周皮下注射16周。满足了在第12周以磁共振成像-质子密度脂肪分数测量的HFF相对于基线的主要终点绝对变化。对于完整的分析集，HFF中与基线相比的最小二乘平均绝对变化（单侧97.5%置信区间）为−12.3% (−无穷大(−inf），−10.3), −13.4% (−inf，−11.4）和−14.1% (−inf，−12.1），而0.3%(−inf，1.6）在安慰剂组中，efruxifermin组和安慰剂组之间有统计学差异（P<0.05） < 每个0.0001）。总体而言，接受研究药物治疗的79例患者中有70例（89%）至少发生一次治疗紧急不良事件（TEAE），大部分为1-2级（64%（81%）），5例（6%）3级和1级4.最常报告的药物相关TEAE是1-2级胃肠道（36（46%））。efruxifermin治疗显着降低F1-F3期NASH患者的HFF，具有可接受的安全性。

 11. 严重肥胖和代谢综合征患者的粪便微生物移植和纤维补充：一项随机双盲，安慰剂对照的2期临床试验

Fecal microbial transplantation and fiber supplementation in patients with severe obesity and metabolic syndrome: a randomized double-blind, placebo-controlled phase 2 trial

从瘦供体到肥胖患者的粪便微生物移植（FMT）与代谢益处有关，但迄今为止的结果并不一致。在这项研究中，我们测试了每日纤维补充作为FMT治疗辅助调节心脏代谢结果的应用。我们对接受口服FMT的严重肥胖和代谢综合征患者进行了一项双盲随机试验，以测试高发酵（HF）和低发酵（LF）纤维补充剂（NCT03477916）。七十名参与者被随机分配到FMT-HF（n = 17） ，FMT-LF（n = 17） ，HF（n = 17） 和LF（n = 19） 组。主要结果是评估胰岛素敏感性从基线到6 周使用稳态模型评估（HOMA2-IR/IS）。6 周，只有FMT-LF组患者HOMA2-IR有显著改善（3.16） ± 3.01在6 周比3.77 ± 基线3.57；P = 0.02). FMT-HF组HOMA2-IR无明显差异（3.25） ± 1.70 at 6 周比3.17 ± 基线时为1.72；P = 0.8）HF组（3.49） ± 1.43在6 周比3.26 ± 基线1.33；P = 0.8）或LF组（3.76） ± 2.01点六 周比3.56 ± 基线时为1.81；P = 0.8). 干预是安全和耐受性良好的，没有治疗归因于严重的不良事件。我们提供使用单剂量口服FMT与每日低发酵纤维补充剂相结合的概念验证，以改善严重肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性。

 12. CD8+T细胞有助于COVID-19和血液癌症患者的生存

CD8+ T cells contribute to survival in patients with COVID-19 and hematologic cancer

2019年冠状病毒病（COVID-19）的癌症患者死亡率很高，决定临床结果的免疫参数仍然未知。在100名因COVID-19住院的癌症患者队列中，血液癌症患者相对于实体癌患者具有更高的死亡率。在另外两个队列中，流式细胞术和血清学分析表明，实体癌患者和无癌症患者在急性COVID-19期间具有相似的免疫表型，而血液癌症患者B细胞受损，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）特异性抗体反应。尽管患有COVID-19的血液癌症患者的体液免疫力受损且死亡率高，但具有更多CD8T细胞的患者的存活率提高，包括用抗CD20疗法治疗的患者。此外，77%的血液癌症患者具有可检测的SARS-CoV-2特异性T细胞应答。因此，当体液免疫缺陷时，CD8 T细胞可能影响COVID-19的恢复。这些观察结果表明CD8 T细胞对疫苗接种的反应可能为血液癌症患者提供保护，即使在有限的体液反应的情况下也是如此。

 13. 苏格兰的第一剂ChAdOx1和BNT162b2 COVID-19疫苗以及血小板减少，血栓栓塞和出血事件

First-dose ChAdOx1 and BNT162b2 COVID-19 vaccines and thrombocytopenic, thromboembolic and hemorrhagic events in Scotland

ChAdOx1疫苗相关的血小板减少症和血管不良事件的报道导致一些国家限制其使用。使用全国前瞻性队列研究，我们使用嵌套事件匹配病例对照研究和验证性自我控制病例系列（SCCS）分析，估计了首次接种ChAdOx1或BNT162b2疫苗与血液学和血管不良事件之间的关联。发现ChAdOx1疫苗接种与特发性血小板减少性紫癜（ITP）之间存在关联（疫苗接种后0–27 d；调整后的比率（aRR）=5.77，95%置信区间（CI），2.41–13.83），估计每100000剂量发生1.13（0.62–1.63）例。一项SCCS分析证实，这不太可能是由于偏见（RR = 1.98 (1.29–3.02)). 接种疫苗后0–27 d发生动脉血栓栓塞事件的风险也增加（aRR=1.22，1.12–1.34），SCCS RR为0.97（0.93–1.02）。对于疫苗接种后0–27 d的出血事件，aRR为1.48（1.12–1.96），SCCS RR为0.95（0.82–1.11）。发现第一剂ChAdOx1与ITP风险增加有关，提示动脉血栓栓塞和出血事件风险增加。在SCCS分析中发现的效应衰减意味着有可能高估报告的结果，这可能表明存在一些残余混杂或混杂的迹象。公共卫生当局应告知其辖区与ChAdOx1相关的相对较小的风险增加。BNT162b2与血小板减少，血栓栓塞和出血事件之间未发现正相关。

本期链接：https://www.nature.com/nm/volumes/27/issues/7