本期研究

1. Dalpiciclib 或安慰剂加氟维司群治疗激素受体阳性和 HER2 阴性晚期乳腺癌：一项随机、3 期试验

2. Durvalumab 联合铂类培美曲塞治疗不可切除的胸膜间皮瘤：来自 2 期 PrE0505 试验的生存、基因组和免疫学分析

3. 淋巴样和髓样克隆性造血的区别

4. 糖尿病 中ONECUT1 的突变和变异

5. 肥胖和高胰岛素血症驱动脂肪细胞激活细胞周期程序和衰老

6. SGLT2 抑制剂达格列净治疗射血分数保留的心力衰竭：一项多中心随机试验

7. 非布替尼治疗 H 1抗组胺药难治性慢性自发性荨麻疹：一项随机 2 期试验

8. IL-1 驱动的间质-中性粒细胞相互作用定义了对治疗无反应的炎症性肠病患者的一个子集

9. AAV 将 RNAi 表达构建体传递到非人类灵长类动物大脑后的毒性

10. 接受抗 CD20 治疗的多发性硬化症患者接种 SARS-CoV-2 mRNA 后的细胞和体液免疫反应

11. 成人实体瘤对两剂和三剂 BNT162b2 mRNA 疫苗的免疫反应

12. COVID-19住院患者的恢复期血浆：一项开放标签、随机对照试验

13. SARS-CoV-2 变异 mRNA 疫苗加强剂在健康成人中的安全性和免疫原性：一项中期分析

14. 预防有症状和无症状 SARS-CoV-2 感染的相关性

15. 世界卫生组织非洲地区各国 COVID-19 流行病的预测因素

医学研究中的多样性、公平性和包容性

在本期中，Nature Medicine推出了关于医学研究中的多样性、公平性和包容性的系列文章。第一部分介绍了资助者在解决美国科学和医学持续缺乏多样性方面的作用，并概述了政府、社会和慈善利益相关者如何解决其研究计划中缺乏多样性和不平等的问题。

1. Dalpiciclib 或安慰剂加氟维司群治疗激素受体阳性和 HER2 阴性晚期乳腺癌：一项随机、3 期试验

Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial

细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 通路的阻断已被证明可有效治疗激素受体阳性晚期乳腺癌 (ABC)。我们报告了 DAWNA-1 ( NCT03927456)，在内分泌治疗后疾病进展的激素受体阳性、HER2阴性 ABC 中，dalpiciclib（一种新的细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂）加氟维司群的双盲、随机、3 期试验。共有 361 名患者以 2:1 的比例随机接受 dalpiciclib 加氟维司群或安慰剂加氟维司群。该研究达到了主要终点，表明 dalpiciclib 加氟维司群与安慰剂加氟维司群相比，研究者评估的无进展生存期显着延长（中位数 = 15.7，95% 置信区间 (CI) = 11.1 – 未达到对比 7.2，95% CI = 5.6–9.2 个月；风险比 = 0.42，95% CI = 0.31–0.58；单侧P < 0.0001（边界为 P ≤ 0.008））。dalpiciclib 加氟维司群最常见的 3 级或 4 级不良事件是中性粒细胞减少症 (84.2%) 和白细胞减少症 (62.1%)。dalpiciclib 加氟维司群的严重不良事件发生率为 5.8%，而安慰剂加氟维司群为 6.7%。我们的研究结果支持 dalpiciclib 加氟维司群作为预处理激素受体阳性、HER2 阴性 ABC 的新治疗选择。

2. Durvalumab 联合铂类培美曲塞治疗不可切除的胸膜间皮瘤：来自 2 期 PrE0505 试验的生存、基因组和免疫学分析

Durvalumab with platinum-pemetrexed for unresectable pleural mesothelioma: survival, genomic and immunologic analyses from the phase 2 PrE0505 trial

间皮瘤是一种罕见且致命的癌症，在最近批准联合免疫检查点封锁之前，治疗选择有限。我们在此报告 PrE0505 2 期试验的结果 ( NCT02899195) 抗 PD-L1 抗体 durvalumab 加铂类培美曲塞化疗用于 55 名既往未经治疗、无法切除的胸膜间皮瘤患者。主要终点是与使用顺铂和培美曲塞化疗的历史对照相比的总生存期；次要和探索性终点包括安全性、无进展生存期和反应生物标志物。durvalumab 联合化疗达到了预先指定的主要终点，中位生存期为 20.4 个月，而历史对照为 12.1 个月。治疗中出现的不良事件与已知的化疗副作用一致，免疫疗法引起的所有不良事件均为 2 级或更低。综合基因组和免疫细胞库分析表明，更高的免疫原性突变负荷加上更多样化的 T 细胞库与有利的临床结果有关。全基因组结构分析表明，在上皮样组织学的响应肿瘤中，基因组的不稳定性更高。癌症易感基因发生种系改变的患者，尤其是那些参与 DNA 修复的基因，更有可能获得长期生存。我们的研究结果表明，durvalumab 与铂类化疗同时进行具有有希望的临床活性，并且反应是由恶性胸膜间皮瘤的复杂基因组背景驱动的。癌症易感基因发生种系改变的患者，尤其是那些参与 DNA 修复的基因，更有可能获得长期生存。我们的研究结果表明，durvalumab 与铂类化疗同时进行具有有希望的临床活性，并且反应是由恶性胸膜间皮瘤的复杂基因组背景驱动的。癌症易感基因发生种系改变的患者，尤其是那些参与 DNA 修复的基因，更有可能获得长期生存。我们的研究结果表明，durvalumab 与铂类化疗同时进行具有有希望的临床活性，并且反应是由恶性胸膜间皮瘤的复杂基因组背景驱动的。

3. 淋巴样和髓样克隆性造血的区别

Distinction of lymphoid and myeloid clonal hematopoiesis

克隆性造血 (CH) 是由体细胞基因组改变引起的，这些改变驱动了血细胞的克隆扩增。在健康个体的造血细胞中检测到的与血液系统恶性肿瘤相关的体细胞基因突变，称为不确定潜力的 CH (CHIP)，与骨髓恶性肿瘤有关，而镶嵌染色体改变 (mCA) 与淋巴恶性肿瘤有关。在这里，我们分析了英国生物银行和 Mass General Brigham 生物银行中 55,383 名个体的 CHIP 和 420,969 名无血液系统恶性肿瘤病史的常染色体 mCA。我们区分了骨髓和淋巴体细胞基因突变，以及骨髓和淋巴 mCA，发现两者都与谱系特异性血液系统恶性肿瘤的风险相关。更远，我们对外周血细胞计数参数进行了体细胞改变的综合分析，以对发生髓系和淋巴系恶性肿瘤的风险进行分层。这些基因改变可以很容易地在临床测序面板中检测到，并与血细胞计数参数一起使用来识别发生血液系统恶性肿瘤的高风险个体。

4. 糖尿病 中ONECUT1 的突变和变异

Mutations and variants of ONECUT1 in diabetes

涉及不同糖尿病类型的基因表明了共同的疾病机制。在这里，我们展示了 One Cut Homeobox 1 ( ONECUT1 ) 突变导致两名无关患者的单基因隐性糖尿病综合征，其特征是宫内发育迟缓、胰腺发育不全和胆囊发育不全/发育不全，以及杂合子亲属的早发性糖尿病。ONECUT1罕见编码变体的杂合携带者定义了一个独特的糖尿病患者亚组，这些患者患有早发性非自身免疫性糖尿病，对糖尿病治疗反应良好。另外，常见的监管ONECUT1变异与多因素 2 型糖尿病相关。人类多能干细胞的定向分化表明，ONECUT1 的缺失会损害胰腺祖细胞的形成和随后的内分泌程序。ONECUT1 的缺失改变了转录因子结合和增强子活性以及胰腺祖细胞中 NKX2.2/NKX6.1 的表达。总的来说，我们证明 ONECUT1 控制调节内分泌发育的转录和表观遗传机制，涉及一系列糖尿病，包括单基因（隐性和显性）以及多因素遗传。我们的研究结果突出了 ONECUT1 在糖尿病发病机制中的广泛贡献，标志着朝着精准糖尿病医学迈出的重要一步。

5. 肥胖和高胰岛素血症驱动脂肪细胞激活细胞周期程序和衰老

Obesity and hyperinsulinemia drive adipocytes to activate a cell cycle program and senesce

肥胖被认为是许多慢性疾病的重要因素，包括糖尿病、心血管疾病和癌症。肥胖中脂肪组织的扩张是由于脂肪细胞祖细胞分化和成熟脂肪细胞大小的增加。然而，脂肪细胞被认为不能分裂或进入细胞周期。我们证明成熟的人类脂肪细胞出人意料地显示出指示活跃细胞周期程序的基因和蛋白质特征。脂肪细胞的细胞周期进程与肥胖和高胰岛素血症相关，伴随着细胞大小、细胞核大小和细胞核 DNA 含量的增加。然而，体外或人体中的慢性高胰岛素血症与随后的细胞周期退出有关，导致脂肪细胞的转录组学和分泌谱过早衰老。过早衰老正迅速成为压力引起的组织功能障碍的重要介质。通过证明脂肪细胞可以激活细胞周期程序，我们定义了成熟的人类脂肪细胞衰老的机制。我们进一步表明，通过使用二甲双胍靶向脂肪细胞周期程序，有可能影响脂肪细胞衰老和肥胖相关的脂肪组织炎症。

6. SGLT2 抑制剂达格列净治疗射血分数保留的心力衰竭：一项多中心随机试验

The SGLT2 inhibitor dapagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction: a multicenter randomized trial

心力衰竭和射血分数保留 (HFpEF) 患者的症状和功能限制负担重，生活质量差。通过靶向心脏代谢异常，钠葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂可以改善这些损伤。在这项针对 HFpEF 患者的多中心随机试验 (NCT03030235) 中，我们评估了 SGLT2 抑制剂达格列净是否改善堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分 (KCCQ-CS) 的主要终点，该评分是衡量心力衰竭相关健康状况的一项指标，在治疗开始后 12 周。次要终点包括 6 分钟步行测试 (6MWT)、KCCQ 总体总结评分 (KCCQ-OS)、KCCQ-CS 和 -OS 的临床意义变化，以及体重、利钠肽、糖化血红蛋白和收缩压的变化。总共有 324 名患者被随机分配到达格列净或安慰剂组。达格列净改善 KCCQ-CS（效果大小，5.8 分（95% 置信区间 (CI) 2.3–9.2，P  = 0.001)，达到预先定义的主要终点，因为 KCCQ 总症状评分 (KCCQ-TS)（5.8 分（95% CI 2.0–9.6，P  = 0.003））和身体限制评分（5.3 分（95 % CI 0.7–10.0，P  = 0.026))。达格列净还改善了 6MWT（平均效应量为 20.1 m（95% CI 5.6-34.7，P  = 0.007）），KCCQ-OS（4.5 分（95% CI 1.1-7.8，P  = 0.009）），参与者比例为 5 KCCQ-OS 点或更大改善（比值比 (OR) = 1.73（95% CI 1.05-2.85，P  = 0.03））和体重减轻（平均效应量，0.72 kg（95% CI 0.01-1.42，P） = 0.046))。其他次要终点没有显着差异。达格列净和安慰剂之间的不良事件相似（分别为 44 名（27.2%）和 38 名（23.5%）患者）。这些结果表明，12 周的达格列净治疗显着改善了患者报告的症状、身体限制和运动功能，并且在慢性 HFpEF 中具有良好的耐受性。

7. 非布替尼治疗 H 1抗组胺药难治性慢性自发性荨麻疹：一项随机 2 期试验

Fenebrutinib in H1 antihistamine-refractory chronic spontaneous urticaria: a randomized phase 2 trial

布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 对 FcεRI 介导的肥大细胞活化至关重要，对慢性自发性荨麻疹 (CSU) 中 B 细胞产生自身抗体至关重要。Fenebrutinib 是一种口服、强效、高选择性、可逆的 BTK 抑制剂，可能对 CSU 有效。这项双盲、安慰剂对照的 2 期试验 (EudraCT ID 2016-004624-35) 将 93 名患有抗组胺药难治性 CSU 的成人随机分配至每天 50 毫克、每天 150 毫克和 200 毫克每天两次的非布替尼或安慰剂，持续 8 周。主要终点是第 8 周荨麻疹活动评分超过 7 天（UAS7）与基线的变化。次要终点是第 4 周 UAS7 与基线的变化和第 1 周控制良好（UAS7 ≤ 6）的患者比例8. Fenebrutinib 在 IIb 型自身免疫患者中的疗效和对 IgG-anti-FcεRI 的影响是探索性终点。还评估了安全性。达到了主要终点，第 8 周 UAS7 出现剂量依赖性改善，每天两次 200 毫克和每天 150 毫克，但不是每天 50 毫克非布替尼与安慰剂相比。无症状，非布替尼 150 mg 每天和 200 mg 每天两次组（每组 2 名患者）发生可逆的 2 级和 3 级肝转氨酶升高。Fenebrutinib 降低了抗组胺药难治性 CSU 患者的疾病活动度，包括更多的难治性 IIb 型自身免疫患者。这些结果支持 BTK 抑制剂在抗组胺药难治性 CSU 中的潜在用途。

8. IL-1 驱动的间质-中性粒细胞相互作用定义了对治疗无反应的炎症性肠病患者的一个子集

IL-1-driven stromal–neutrophil interactions define a subset of patients with inflammatory bowel disease that does not respond to therapies

目前的炎症性肠病 (IBD) 疗法对很大比例的患者无效。结合大量和单细胞转录组学、定量组织病理学和三组 IBD 患者的原位定位（总共n = 376），我们确定了 IBD 异质组织炎症反应中的共表达基因模块，这些模块映射到不同的组织病理学和细胞特征（病理类型）。这些病理类型之一是由高中性粒细胞浸润、成纤维细胞活化和深部溃疡部位的血管重塑定义的。溃疡床中活化的成纤维细胞显示出依赖于 IL-1R 而不是 TNF 的中性粒细胞趋化特性。在四个独立队列（总共n  = 343）中，对几种疗法无反应的患者的病理型相关中性粒细胞和成纤维细胞特征增加。识别独特的、局部的、组织病理型将有助于当前治疗的精确靶向，并为溃疡性疾病中的 IL-1 信号传导阻断提供生物学原理。

9. AAV 将 RNAi 表达构建体传递到非人类灵长类动物大脑后的毒性

Toxicity after AAV delivery of RNAi expression constructs into nonhuman primate brain

1 型脊髓小脑共济失调的 RNA 干扰 (RNAi) 可以预防和逆转小鼠模型中的行为缺陷和神经病理学读数，安全性和益处持续数月。由腺相关病毒载体 (AAV.miS1) 表达的 RNAi 触发器也纠正了错误调节的 microRNA (miRNA)，例如 miR150。随后，我们证明了递送方法是可扩展的，并且 AAV.miS1 在短期非人类灵长类动物 (NHP) 试点研究中是安全的。为了将这项技术推向患者，在 NHP 中启动了研究性新药 (IND) 研究。在将 AAV.miS1 递送到小脑深部细胞核后，我们意外地观察到了小脑毒性。small-RNA-seq 和使用不含 miRNA 的 AAV 的研究都表明，这不是内源性 miRNA 加工机制饱和的结果。RNA-seq 连同 AAV 产品的测序表明，尽管交叉包装的材料数量有限，但仍有大量与神经病理学相关的反向末端重复 (ITR) 启动子活性。通过改变 miS1 表达环境降低了 ITR 启动子活性。我们的啮齿动物和 NHP 研究结果之间令人惊讶的对比突出了在评估用于人类应用的新疗法时对多个物种进行扩展安全性研究的必要性。

10. 接受抗 CD20 治疗的多发性硬化症患者接种 SARS-CoV-2 mRNA 后的细胞和体液免疫反应

Cellular and humoral immune responses following SARS-CoV-2 mRNA vaccination in patients with multiple sclerosis on anti-CD20 therapy

在健康个体中接种 SARS-CoV-2 信使 RNA 疫苗可产生针对 COVID-19 的免疫保护。然而，对于 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗在免疫抑制患者中引起的反应知之甚少。我们纵向研究了多发性硬化症 (MS) 患者在抗 CD20 抗体单药治疗 ( n  = 20) 与健康对照 ( n = 10) 在 BNT162b2 或 mRNA-1273 mRNA 疫苗接种后。在大多数患者中，用抗 CD20 单克隆抗体 (aCD20) 治疗显着降低了尖峰特异性和受体结合域 (RBD) 特异性抗体和记忆 B 细胞反应，这种效果随着上次 aCD20 治疗的持续时间和 B 细胞范围的延长而改善重组。相比之下，所有接受 aCD20 治疗的 MS 患者在接种疫苗后都会产生抗原特异性 CD4 和 CD8 T 细胞反应。用 aCD20 治疗会扭曲反应，损害循环滤泡辅助 T (T FH ) 细胞反应并增强 CD8 T 细胞诱导，同时保留 1 型辅助 T (T H 1) 细胞启动。用缺乏抗 RBD IgG 的 aCD20 治疗的 MS 患者循环 T FH有最严重的缺陷反应和更强大的 CD8 T 细胞反应。这些数据定义了 aCD20 治疗患者中 SARS-CoV-2 疫苗诱导的免疫景观的性质，并提供了对协调 mRNA 疫苗诱导的人类免疫反应的见解。我们的研究结果对免疫抑制患者（包括接受 aCD20 治疗的患者）的临床决策和公共卫生政策具有重要意义。

https://www.nature.com/nm/volumes/27/issues/11