一周CNS系列为您分别介绍Cell, Nature, Science每期中文章概要，让您第一时间获知最新进展 。

本期导读

1. 人类肠道微生物群的长期遗传稳定性和个体特异性

2. 识别SARS-CoV-2刺突蛋白N端结构域的中和保护性人源单克隆抗体

3. N端结构域抗原图谱显示SARS-CoV-2的易感位点

4. SARS-CoV-2变异株B.1.351从天然和疫苗诱导血清中逃逸的证据

5. SARS-CoV-2 501y.V2变种缺乏较高的传染性，但确实存在免疫逃逸

6. 多种SARS-CoV-2变异通过疫苗诱导的体液免疫逃避中和

7. SARS-CoV-2变异株B.1.351和P.1逃避中和抗体

8. SARS-CoV-2 RNA与宿主蛋白相互作用的发现及功能研究
9. 内质网通过内质网延伸的交织管状网络向高尔基体输送蛋白质

10. 基因组最小细胞中细胞分裂的遗传需求条件

11. CRISPR相关转座子归巢的双模式

12. 胶质母细胞瘤通过表观遗传免疫编辑获得髓系相关的转录程序以诱导免疫逃避

13. 骨微环境可以促进转移的进一步扩散

封面：肠道微生物的特征就像个体的指纹。在本期中，Chen等人（2302–2315）评估了人类肠道微生物群的长期稳定性。他们观察到，肠道微生物的基因组成比种类组成更稳定，更具个体特异性，可以用来确定宿主的指纹。他们的分析还表明，微生物对宿主心脏代谢健康的影响是由微生物代谢物介导的。封面艺术描绘了大肠和小肠中的微生物如何作为一个单独的指纹。图片来源：Lianmin Chen（格罗宁根大学格罗宁根医学中心，格罗宁根大学

1. 人类肠道微生物群的长期遗传稳定性和个体特异性

The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome

    通过4年后对338名受试者的肠道微生物组、51种人类表型和1183种血浆水平代谢物进行随访，作者描述了微生物的稳定性和与宿主生理学的关系。利用这些个体特异性和暂时稳定的微生物图谱（包括细菌单核苷酸多态性和结构变异），作者开发了一种微生物指纹图谱方法，在对相隔4年采集的宏基因组样本进行分类时，准确率高达85%。应用作者的指纹分析方法对独立的HMP队列进行分析，结果显示，间隔1年的样本准确率为95%。作者进一步观察了多种细菌物种丰度、代谢途径和结构变化以及菌株替换的时间变化。作者报告了190个与宿主表型相关的纵向微生物和519个与血浆代谢物相关的纵向微生物。这些特征富集在心脏代谢、维生素B和尿毒症毒素通路。最后，综合分析表明，肠道微生物群可能通过其代谢物影响心脏代谢健康。

2. 识别SARS-CoV-2刺突蛋白N端结构域的中和保护性人源单克隆抗体

Neutralizing and protective human monoclonal antibodies recognizing the N-terminal domain of the SARS-CoV-2 spike protein

    大多数中和SARS-CoV-2的人源单克隆抗体（mAbs）识别Spike（S）蛋白受体结合域并阻断病毒与细胞受体血管紧张素转换酶2（ACE2）的相互作用。作者本研究中描述了一组与SARS-CoV-2恢复期供体S蛋白N端结构域（NTD）不同表位结合的人源单抗，发现其中少数具有中和活性。其中有两种单抗（COV2-2676和COV2-2489）抑制了SARS-CoV-2和重组VSV/SARS-CoV-2病毒的感染。作者通过丙氨酸扫描突变和选择功能性SARS-CoV-2 S中和逃逸变异体来定位它们的结合表位。研究表明，这些抗体通过抑制感染周期中的附着后步骤。COV2-2676和COV2-2489可作为预防或治疗SARS-CoV-2提供保护，而Fc效应器功能是获得最佳保护所必需的。因此，利用中和以及Fc介导的活性，作者发现了一组有效的NTD特异性单克隆抗体，从而利用多种功能属性保护SARS-CoV-2感染。

3. N端结构域抗原图谱显示SARS-CoV-2的易感位点

N-terminal domain antigenic mapping reveals a site of vulnerability for SARS-CoV-2

  SARS-CoV-2棘突（S）糖蛋白含有一个免疫显性受体结合域（RBD），可以被COVID-19患者血浆中大多数中和抗体（Abs）靶向。关于中和Abs与RBD外表位的结合以及它们对保护作用的贡献还不是十分清楚。在这里，作者描述了41种来源于记忆B细胞的人单克隆抗体（mAb），它们识别SARS-CoV-2的N末端结构域（NTD），并显示其中的一个子集能超有效地中和SARS-CoV-2。作者定义了SARS-CoV-2ntd的抗原图谱，并确定了所有已知NTD特异性中和mAb识别的超位点。这些单克隆抗体抑制细胞间融合，激活效应器功能，保护叙利亚仓鼠免受SARS-CoV-2的攻击。事实上，包括B.1.1.7、B.1.351和P.1谱系在内的几个SARS-CoV-2变异体在NTD超位点中存在频繁的突变，这表明持续的选择压力以及NTD特异性中和mAb对保护性免疫和疫苗设计的重要性。

4. SARS-CoV-2变异株B.1.351从天然和疫苗诱导血清中逃逸的证据

Evidence of escape of SARS-CoV-2 variant B.1.351 from natural and vaccine-induced sera

    当第一个序列被公布时，生产抗严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）疫苗的竞赛就开始了，这形成了目前全球部署疫苗的基础。最近报道了SARS-CoV-2的独立谱系：英国，B.1.1.7；南非，B.1.351；巴西，P.1。这些变异体在免疫优势棘突蛋白中有多种变化，该蛋白通过血管紧张素转换酶-2（ACE2）受体促进病毒细胞进入。受体识别位点的突变引起了人们对其免疫逃逸潜力的极大关注。在这里，我们使用一个大队列的康复和接种血清样本，发现了一个结构-功能分析的B.1.351。受体结合域突变提供了更紧密的ACE2结合和广泛逃避单克隆抗体中和主要由E484K突变驱动，尽管K417N和N501Y共同作用于一些重要的抗体类别。在许多情况下，似乎康复期和一些疫苗血清对这种变异的保护作用有限。

5. SARS-CoV-2 501y.V2变种缺乏较高的传染性，但确实存在免疫逃逸

SARS-CoV-2 501Y.V2 variants lack higher infectivity but do have immune escape

    SARS-CoV-2的501Y.V2变种含有多个spike突变，目前在南非占主导地位，并迅速向其他国家传播。在这里，用18种假型病毒进行的实验表明，501Y.V2变体在多种细胞类型中不具有增加的感染性，但是在小鼠ACE2过度表达细胞中观察到显著增加的感染性。值得注意的是，501Y.V2变异株对17种中和性单克隆抗体中的12种的敏感性显著降低，并且这些变异株对恢复期患者和免疫小鼠血清的中和能力也降低。中和抗性主要是由spike受体结合区的E484K和N501Y突变引起的。小鼠ACE2过度表达细胞的感染性增强表明501Y.V2变异有可能溢出到小鼠体内。此外，我们检测到的501Y.V2变异株的中和抗性表明，单克隆抗体和疫苗的疗效可能受到影响。

6. 多种SARS-CoV-2变异通过疫苗诱导的体液免疫逃避中和

Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humoral immunity

    接种疫苗能引起免疫应答，从而有效地中和SARS-CoV-2。然而，正在进行的监测显示，在中和抗体的主要靶点spike中出现了携带突变的变体。为了了解这些变异的影响，作者评估了99名接受一剂或两剂BNT162b2或mRNA-1273疫苗的个体，对代表10种全球流行的SARS-CoV-2菌株的假病毒的中和效力。在10个含有受体结合域突变的假病毒中，有5个具有高度的中和抗性，包括K417N/T、E484K和N501Y。B.1.351变异的交叉中和作用与SARS-CoV和bat衍生的WIV1-CoV相当，表明相对较少的突变可以介导疫苗应答的有效逃避。虽然中和抵抗的临床影响仍不确定，但这些结果突出了变异逃避中和体液免疫的可能性，并强调需要针对不断演变的大流行制定广泛的保护性干预措施。

7. SARS-CoV-2变异株B.1.351和P.1逃避中和抗体

SARS-CoV-2 variants B.1.351 and P.1 escape from neutralizing antibodies

    SARS-CoV-2/COVID-19在全球的传播正在摧毁世界各地的卫生系统和经济。重组或疫苗诱导的中和抗体用于对抗COVID-19大流行。然而，最近出现的SARS-CoV-2变异株B.1.1.7（英国）、B.1.351（南非）和P.1（巴西）在病毒棘突蛋白中含有突变，这些突变可能改变病毒与宿主细胞的相互作用，并赋予对抑制剂和抗体的抗性。在这里，作者阻断ACE2、Camostat、EK-1和EK-1-C4，能够抑制病毒变体进入细胞。相反，用于COVID-19治疗的抗体具有部分（Casirivimab）或完全（Bamlanivimab）中和B.1.351和P.1变体。此外，恢复期COVID-19患者的血浆和BNT162b2疫苗接种者的血清对这些变异体的进入没有那么有效的抑制作用。这些结果表明，SARS-CoV-2可能逃避中和抗体反应，这对控制疫情的努力具有重要意义。

8. SARS-CoV-2 RNA与宿主蛋白相互作用的发现及功能研究

Discovery and functional interrogation of SARS-CoV-2 RNA-host protein interactions

    SARS-CoV-2是全球死亡率不断增长的流行病的原因。通过质谱法（ChIRP-MS）对SARS-CoV-2 RNA进行了全面鉴定，鉴定了309个与SARS-CoV-2 RNA结合的宿主蛋白。将这些数据与来自其他三种RNA病毒的ChIRP-MS数据集成，定义了RNA宿主蛋白相互作用的病毒特异性。靶向CRISPR筛选显示，大多数功能性RNA结合蛋白保护宿主免受病毒诱导的细胞死亡，7种RNA病毒的CRISPR筛选结果显示出共享的和SARS特异的抗病毒因子。最后，结合RNA中心方法和功能性CRISPR筛选，我们展示了SARS-CoV-2与线粒体之间的物理和功能联系，并将该细胞器作为抗病毒活性的通用平台。这些数据提供了一个全面的SARS-CoV-2 RNA宿主蛋白相互作用目录，这可能会为研究提供信息，以了解宿主病毒界面，并指定可能针对治疗效益的宿主途径。

9. 内质网通过内质网延伸的交织管状网络向高尔基体输送蛋白质

ER-to-Golgi protein delivery through an interwoven, tubular network extending from ER

    细胞的多功能性取决于将不同蛋白质精确地转移到其细胞器目的地。对于分泌途径（大约30%的蛋白质），第一个转运（内质网[ER]到高尔基）的物理性质尚不清楚。本文利用全细胞、聚焦离子束扫描电镜、冷冻结构光照显微镜和活细胞同步方法，提供了哺乳动物细胞早期分泌细胞的三维动态视图，该三维动态视图具有各向同性分辨率和精确的蛋白质定位。ER并不是单独的囊泡，而是一个精心编织的管状网络，由连续的脂质双层（ER出口位点）来输出蛋白质。这个容器能够沿着微管延伸微米，同时通过一个细颈连接到ER。COPI定位到颈部区域，动态调节来自ER的组分进入，而COPI则更为远距离地作用，通过微管定向运动护送分离的、加速的管状实体连接高尔基装置。

10. 基因组最小细胞中细胞分裂的遗传需求条件

Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell

   基因组最小的细胞，如JCVI-syn3.0，提供了一个平台来阐明核心生理过程的基因。虽然这个最小的细胞包含了种群增长所必需的基因，但它的单个细胞的生理学特征仍然没有被阐明。为了研究JCVI-syn3.0细胞的显著形态变异，我们提出了一种表征细胞增殖和确定影响细胞形态的基因的方法。微流控恒化器允许观察内在的细胞动力学和导致不规则的形态。一个含有19个未在JCVI-syn3.0中保留的基因的基因组产生了JCVI-syn3A，其形态与JCVI-syn1.0相似。作者进一步鉴定了这19个基因中的7个，包括两个已知的细胞分裂基因ftsZ和sepF（一种未知底物的水解酶），以及4个编码未知功能的膜相关蛋白的基因，这些基因是共同恢复类似于JCVI-syn1.0的表型所必需的。这一结果强调了在基因组最小的细胞中细胞分裂和形态的多基因性。

11. CRISPR相关转座子归巢的双模式

Dual modes of CRISPR-associated transposon homing

    类Tn7转座子增选CRISPR系统，包括1类I-F、I-B和2类V-K。有趣的是，尽管这些CRISPR相关转座酶（cast）经历了健壮的crisprrna（crRNA）引导的转座，但它们几乎从未在同源CRISPR阵列编码的crRNAs靶向位点中发现。为了理解这个悖论，作者研究了castv-K和I-B系统，发现了两种不同的换位模式：（1）crRNA引导的换位和（2）CRISPR阵列独立的归位。作者发现不同的CAST系统利用不同的分子机制来定位它们的归巢位点。V-K型CAST系统使用短的、非定域的crRNA进行RNA引导的归巢，而I-B型CAST系统包含两种不同的靶选择蛋白，使用TniQ进行RNA引导的DNA转位，使用TnsD归巢到附着位点。这些观察阐明了CAST系统生命周期中的一个关键步骤，并强调了介导转座子归巢的分子机制的多样性。

12. 胶质母细胞瘤通过表观遗传免疫编辑获得髓系相关的转录程序以诱导免疫逃避

Glioblastomas acquire myeloid-affiliated transcriptional programs via epigenetic immunoediting to elicit immune evasion

    多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是一种侵袭性脑肿瘤，目前的免疫治疗方法尚未成功。在此，作者探讨GBM中免疫逃避的机制。通过将GBM干细胞（GSCs）连续移植到具有免疫活性的宿主中，发现GSCs通过建立增强的免疫抑制肿瘤微环境来逃避免疫清除的获得性能力。从机制上讲，这不是通过肿瘤亚克隆的遗传选择引起的，而是通过表观遗传免疫编辑过程引起的，在免疫攻击后，GSC中的稳定转录和表观遗传变化得到加强。这些变化启动了一个与骨髓相关的转录程序，导致肿瘤相关巨噬细胞的增加。此外，作者在人间充质亚型GSCs中发现了相似的表观遗传和转录特征。本研究结论表明，表观遗传免疫编辑可能通过重塑肿瘤免疫微环境，在最具侵袭性的间充质GBM亚型中驱动获得性免疫逃避程序。

13. 骨微环境可以促进转移的进一步扩散

The bone microenvironment invigorates metastatic seeds for further dissemination

    转移被认为是肿瘤发展的最后一步。然而，最近的基因组研究表明，许多转移是由其他转移的进一步扩散引起的。然而，目前尚缺乏相应的临床前模型，其机制尚不清楚。利用多种方法，包括抛物线和进化的条形码系统，作者证明了骨微环境促进乳腺癌和前列腺癌细胞进一步转移和建立多器官继发转移。作者发现这种促进转移的作用是由表观遗传重编程驱动的，表观遗传重编程赋予骨病变扩散的癌细胞干细胞样特性。此外，作者发现增强的EZH2活性介导了肿瘤干细胞和转移能力的增加。同样的发现也适用于单细胞来源的群体，表明其机制不同于克隆选择。综上所述，本研究工作揭示了骨微环境在转移进化中未被重视的作用，并阐明了驱动终末期多器官转移的表观基因重编程过程。

声明：本文仅代表作者个人观点，由于作者和编辑水平有限，如有不当之处，恳请批评指正！

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