本期研究

1 肠道微生物靶向饮食调节人体免疫状态

2 微生物群与生物钟协调先天免疫的昼夜节律

3 单个Th17细胞的代谢模型揭示了自身免疫的调节剂

4 多胺代谢是辅助性T细胞谱系保真度的中心决定因素

5 SARS-CoV-2感染增强和中和抗体的体外和体内功能

6 通过疫苗和恢复期血清减少SARS-CoV-2 B.1.617的中和

7 病毒编码的组蛋白双联体是必不可少的，并形成核小体样结构

8 减数分裂重组反映了小鼠和人类种系复制的模式

9 NNT通过UVB和MITF独立机制介导氧化还原依赖性色素沉着

10 种子萌发的朊病毒样蛋白调节剂经历水合依赖性相分离

11 CaMKII介导的视网膜神经节细胞保护后的视力保存

12 精神分裂症推断关系的神经重演受损

封面：水对生命至关重要。然而，许多生物已经发展出应对干旱和缺水的策略。植物种子是专门的繁殖载体，使用干燥来保护处于静止状态的胚胎，这种状态可以存活数年至数千年。种子的水合作用是发芽前代谢再激活的关键环境触发因素。然而，种子能够感知水可用性的机制仍未得到解决。Dorone和Boeynaems等人（4284–4298）在拟南芥中发现了一种新型的病毒样蛋白，该蛋白通过充当种子的水传感器来调节低水分条件下的发芽率。封面设计Steven Boeynaems的“细胞沙漠”描绘了基于拟南芥胚胎的共聚焦3D重建的干燥植物胚胎的超现实解释

1 肠道微生物靶向饮食调节人体免疫状态

Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status

饮食调节肠道微生物群，进而影响免疫系统。在这里，我们确定了两种针对微生物群的饮食干预，植物纤维和发酵食品如何影响健康成人的人类微生物组和免疫系统。使用17周的随机前瞻性研究（n=18/组）结合微生物组和宿主的组学测量，包括广泛的免疫分析，我们发现了饮食特异性效应。尽管微生物群落多样性稳定，但高纤维饮食增加了微生物组编码的聚糖降解碳水化合物活性酶（CAZymes）。尽管细胞因子反应评分（主要结果）未改变，但高纤维消费者的三种不同免疫轨迹对应于基线微生物群多样性。或者，高发酵食物饮食稳定地增加微生物群多样性并减少炎症标志物。这些数据强调了如何将饮食干预与深度和纵向免疫和微生物组分析相结合，可以提供个性化和全人群的洞察力。发酵食品对于抵抗工业化社会中普遍存在的微生物组多样性下降和炎症增加可能是有价值的。

2 微生物群与生物钟协调先天免疫的昼夜节律

The microbiota coordinates diurnal rhythms in innate immunity with the circadian clock

环境光循环在动物中产生昼夜节律摄食行为，所述动物在暴露于食源性细菌时产生节律。在这里，我们表明，肠道微生物群产生先天免疫的昼夜节律，与饲养节律同步，以预测微生物暴露。抗菌蛋白的节律性表达由分段丝状细菌（SFB）（小鼠肠道微生物群的成员）的上皮附着的日常节律驱动。有节奏的SFB附件由生物钟通过控制喂食节律驱动。机械地，有节奏的SFB附着激活了涉及第3组先天淋巴细胞的免疫回路。该电路触发上皮STAT3表达和激活的振荡，其产生有节奏的抗微生物蛋白表达并引起对鼠伤寒沙门氏菌感染的抗性在昼夜循环中变化。因此，宿主摄食节律与微生物群同步以促进预期外源微生物暴露的肠道先天免疫的节律。

3 单个Th17细胞的代谢模型揭示了自身免疫的调节剂

Metabolic modeling of single Th17 cells reveals regulators of autoimmunity

代谢是免疫细胞功能的主要调节因子，但研究个体细胞的代谢状态仍然很困难。在这里，我们提出Compass，一种基于单细胞RNA测序和通量平衡分析来表征细胞代谢状态的算法。我们应用Compass将代谢状态与T辅助细胞17（Th17）功能变异性（致病潜能）相关联，并恢复了糖酵解和脂肪酸氧化之间的代谢转换，类似于已知的Th17/调节性T细胞（Treg）差异，我们通过代谢验证化验。Compass还预测Th17致病性与精氨酸和下游多胺代谢有关。实际上，多胺相关酶表达在致病性Th17中增强并且在Treg细胞中被抑制。多胺代谢的化学和遗传扰动抑制Th17细胞因子，促进Foxp3表达，并将Th17细胞的转录组和表观基因组重塑为Treg样状态。多胺途径的体内扰动改变了脑炎性T细胞的表型并减弱了CNS自身免疫中的组织炎症。

 4 多胺代谢是辅助性T细胞谱系保真度的中心决定因素

Polyamine metabolism is a central determinant of helper T cell lineage fidelity

多胺合成代表T细胞活化过程中最深刻的代谢变化之一，但其生物学意义几乎未知。在这里，我们表明，多胺代谢是控制CD4+辅助性T细胞（TH）极化成不同功能命运的能力的基本过程。鸟氨酸脱羧酶（一种多胺合成的关键酶）的缺乏导致CD4+T细胞严重失败以采用正确的亚组规格，这通过跨TH细胞亚群的多种细胞因子和谱系定义转录因子的异位表达来强调。多胺通过提供合成氨基酸hypusine的脱氧hypusine合酶的底物来控制TH分化，而T细胞缺乏hypusine的小鼠会发展为严重的肠道炎性疾病。多胺hypusine缺乏引起广泛的表观遗传重塑，由组蛋白乙酰化改变和重新连接的三羧酸（TCA）循环驱动。因此，多胺代谢对于维持表观基因组以聚焦TH细胞亚群保真度至关重要。

5 SARS-CoV-2感染增强和中和抗体的体外和体内功能

In vitro and in vivo functions of SARS-CoV-2 infection-enhancing and neutralizing antibodies

SARS-CoV-2中和抗体（nAb）可预防COVID-19。关于SARS-CoV-2抗体的担忧是它们是否介导疾病增强。在这里，我们从急性或恢复期SARS-CoV-2或SARS-CoV感染史的个体中分离出针对SARS-CoV-2刺突的受体结合结构域（RBD）或N-末端结构域（NTD）的nAb。RBD和NTD抗体的低温电子显微镜显示功能特异性结合模式。选择的RBD nAb还在体外证明了Fc受体-γ（FcγR）介导的病毒感染增强，而五种非中和NTD抗体介导了FcγR非依赖性体外感染增强。然而，两种类型的感染增强抗体在猴子和小鼠中保护免于SARS-CoV-2复制。与对照相比，输注增强抗体的46只猴子中的3只具有更高的肺部炎症评分。一只猴子患有肺泡水肿和支气管肺泡灌洗炎性细胞因子升高。因此，虽然体外抗体增强的感染不一定预示体内感染增强，但在SARS-CoV-2抗体输注的猕猴中很少发生肺部炎症增加。

6 通过疫苗和恢复期血清减少SARS-CoV-2 B.1.617的中和

Reduced neutralization of SARS-CoV-2 B.1.617 by vaccine and convalescent serum

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）经历了渐进性变化，赋予优势的变体迅速成为显性谱系，例如B.1.617。随着传播能力的明显提高，变体B.1.617.2促成了当前一波感染肆虐印度次大陆，并被指定为英国关注的变种。在这里，我们研究单克隆抗体和恢复期和疫苗血清中和B.1.617.1和B.1.617.2的能力，用Fab/受体结合域（RBD）复合物的结构分析补充这一点，并绘制当前变体的抗原空间。与祖先武汉相关菌株相比，两种病毒的中和作用都有所降低，但没有证据表明B.1.351存在广泛的抗体逃逸。但是，B.1.351和P.1血清显示B.1.617.2的中和作用明显降低，这表明先前被这些变体感染的个体可能更容易受到B.1.617.2的再感染。这一观察结果为未来变异疫苗在非免疫人群中的免疫政策提供了重要的新见解。

7 病毒编码的组蛋白双联体是必不可少的，并形成核小体样结构

Virus-encoded histone doublets are essential and form nucleosome-like structures

长期以来，将基因组DNA组织成确定的核小体一直被视为真核生物的标志。这种范式受到古细菌中“极简主义”组蛋白的鉴定以及最近发现的编码马赛病毒科（Marseilleviridae）中四种真核组蛋白的融合远程同源物的基因的挑战，马赛病毒科是感染变形虫的巨型病毒亚家族。我们证明病毒双联体组蛋白对于病毒感染性是必需的，在病毒感染后定位于细胞质病毒工厂，并最终在成熟病毒粒子中发现。尽管鉴定了有限的序列，但病毒核小体样颗粒的低温电子显微镜（cryo-EM）结构显示出与真核核小体的强烈相似性。连接组蛋白链的独特连接器有助于观察到病毒核小体的不稳定性，并且一些组蛋白尾部具有结构作用。我们的结果进一步扩大了需要核小体的“生物”的范围，并暗示了组蛋白在这些异常病毒的生物学中具有特殊功能。

 8 减数分裂重组反映了小鼠和人类种系复制的模式

Meiotic recombination mirrors patterns of germline replication in mice and humans

遗传重组产生新的性状组合，理解重组如何分布在基因组中是现代遗传学的关键。PRDM9蛋白定义重组热点；但是，兆碱基规模的重组模式独立于PRDM9。在减数分裂中重组之前的单轮DNA复制可以建立这些模式；因此，我们设计了一种研究减数分裂复制的方法，其中包括复制起点的稳健和敏感的映射。我们发现减数分裂DNA复制是不同的；起源激发的减少减慢了减数分裂中的复制，而人类雄性中独特的复制模式是重组亚端粒增加的基础。我们检测到复制与当代和历史重组之间的稳健相关性，并发现复制起点密度与染色体大小相结合决定了单个染色体的重组潜力。我们的发现和方法对于理解DNA复制，基因重组和哺乳动物种系变异的潜在机制具有重要意义。

 9 NNT通过UVB和MITF独立机制介导氧化还原依赖性色素沉着

NNT mediates redox-dependent pigmentation via a UVB- and MITF-independent mechanism

紫外线（UV）和不完全了解的遗传和表观遗传变异决定了肤色。在这里，我们描述了皮肤色素沉着的紫外线和小眼相关转录因子（MITF）独立机制。靶向线粒体氧化还原调节酶烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT）导致影响酪氨酸酶降解的细胞氧化还原变化。这些变化调节黑素体的成熟，从而调节eumelanin的水平和色素沉着。局部应用小分子抑制剂可使人皮肤变黑，而NNT功能降低的小鼠色素沉着增加。另外，斑马鱼中NNT的遗传修饰改变了黑素细胞色素沉着。对四个不同人群的分析显示，肤色，晒黑和防晒用途与NNT内各种单核苷酸多态性显着相关。NNT水平与UVB照射和氧化还原调节无关。具有炎症后色素沉着过度或扁豆素的个体显示皮肤NNT水平降低，表明NNT驱动的，氧化还原依赖性色素沉着机制可以用NNT修饰的局部药物靶向用于医学和化妆品目的。

10 种子萌发的朊病毒样蛋白调节剂经历水合依赖性相分离

A prion-like protein regulator of seed germination undergoes hydration-dependent phase separation

许多生物进化出在干燥中存活的策略。植物种子保护脱水胚胎免受各种压力，可以休眠数千年。水合作用是引发萌发的关键触发因素，但种子感知水的机制仍未得到解决。我们鉴定了一种未表征的拟南芥朊病毒样蛋白，我们命名为FLOE1，它在水合作用下相分离并允许胚胎感知水分胁迫。我们证明了FLOE1冷凝物的生物物理状态在体内调节其生物学功能，以抑制不利环境下的种子萌发。我们发现FLOE1表达和相分离的基因内，种内和种间自然变异，并表明基因内变异与自然种群中的适应性发芽策略有关。这种分子，生物和生态学研究的结合揭示了FLOE1作为一种可调节的环境传感器，面对气候变化，对抗旱作物的设计具有直接意义。

11 CaMKII介导的视网膜神经节细胞保护后的视力保存

Preservation of vision after CaMKII-mediated protection of retinal ganglion cells

视网膜神经节细胞（RGC）是将视觉信息从视网膜传输到大脑的唯一输出神经元。多种侮辱和病理状态导致RGC体细胞和轴突变性，导致不可逆的视力丧失。一个基本问题是操纵RGC生存的关键调节者是否可以保护RGC免受各种侮辱和病理状态，并最终保护视力。在这里，我们报告CaMKII-CREB信号在RGC体细胞的兴奋毒性损伤或RGC轴突的视神经损伤后受损，并且该途径的再激活强有力地保护RGC免受两种损伤。CaMKII活性还促进正常视网膜中的RGC存活。此外，CaMKII的再激活保护两种青光眼模型中的RGC，其中RGC从升高的眼内压或遗传缺陷退化。最后，CaMKII再激活保护体内长距离RGC轴突投影并保留视觉功能，从视网膜到视觉皮层，以及视觉引导行为。

12 精神分裂症推断关系的神经重演受损

Impaired neural replay of inferred relationships in schizophrenia

建立世界结构化心理地图的能力支撑着我们想象超越经验的物体之间关系的能力。在啮齿动物中，这种表示由休息期间顺序放置细胞重新激活支持，称为回放。提出精神分裂症反映结构化心理表征的妥协，动物模型报告海马回放异常和休息期间相关的波纹活动。在这里，利用脑磁图（MEG），我们任务精神分裂症患者和控制参与者通过重组包含这些对象的视觉体验来推断对象之间未观察到的关系。在任务后休息期间，对照显示呈现的物体的快速自发神经再激活，所述物体重播推断的关系。回放与海马的波纹强度增加相吻合。相对于对照，患者表现出减少的重放和增强的波纹力，与动物模型中的发现一致。这些异常与行为获得和随后的任务结构神经表征的损伤有关。

本期链接：https://www.cell.com/cell/issue?pii=S0092-8674(20)X0017-1