本期研究

1. 对免疫检查点封锁的反应、抵抗和毒性的标志

2. 微生物群触发肿瘤微环境的 STING I 型干扰素依赖性单核细胞重编程

3. 体内CRISPR 筛选确定 E3 连接酶Cop1作为巨噬细胞浸润和癌症免疫治疗靶标的调节剂

4. 还原应激反应的结构基础与调控

5. Ca 2+传感器介导的 ROS 清除抑制水稻免疫并被真菌效应物利用

6. 莱姆病的选择性抗生素

7. RetroCHMP3 阻止包膜病毒的出芽而不阻止胞质分裂

8. 通过受体结合域纳米颗粒疫苗引发广泛保护性沙贝病毒免疫

9. Cohesin 通过“摆动和夹紧”机制介导 DNA 环挤出

10. 通过体内谱系追踪重新审视星形胶质细胞到神经元的转换

11. 人类实体瘤临床上不同的细胞状态和生态系统图谱

封面：我们的肠道含有数以万亿计的微生物，它们会影响对癌症治疗的反应。然而，这些微生物如何调节针对肿瘤的免疫反应仍不清楚。在这个问题上，Lam 和 Araya 等人。(5338–5356) 使用鼠类模型和患者样本证明肠道细菌刺激肿瘤内的 STING-I 型干扰素通路，以促进先天免疫细胞的抗癌活性。他们表明，这种途径可以由高纤维饮食或某些细菌分泌的天然衍生分子（环状二核苷酸）诱导，为提高癌症治疗效果提供了新方法。封面图片描绘了由肿瘤内单核细胞感知的肠道细菌衍生的环状二核苷酸。这些单核细胞反过来编写代码来编程抗癌免疫微环境。

1. 对免疫检查点封锁的反应、抵抗和毒性的标志

Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade

免疫检查点阻断（ICB）在癌症治疗方面取得了前所未有的进展。然而，反应仅限于一部分患者，免疫相关不良事件（IRAE）可能存在问题，需要停止治疗。迫切需要反复深入了解影响ICB反应和毒性的宿主内在和外在因素。我们对宿主内在因素（如宿主基因组、表观基因组和免疫）影响的理解在过去十年中有了很大的发展，对这些因素以及肿瘤和免疫协同进化有了更深入的了解。此外，我们正开始了解急性和累积暴露于宿主内部和外部（即暴露体）对宿主生理和治疗反应的影响。这些共同代表了当今对ICB的反应、耐药性和毒性特征。基于这些特征的机会是有充分理由的。

2. 微生物群触发肿瘤微环境的 STING I 型干扰素依赖性单核细胞重编程

Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment

肿瘤微环境（TME）影响肿瘤进展和治疗反应。因此，了解什么调节TME免疫室至关重要。这里我们显示微生物群信号将TME中的单核吞噬细胞编程为免疫刺激单核细胞和树突状细胞（DC）。单细胞RNA测序显示微生物群的缺失使TME倾向于促肿瘤巨噬细胞。从机制上讲，我们发现微生物群衍生的干扰素基因刺激因子（STING）激动剂通过肿瘤内单核细胞诱导I型干扰素（IFN-I）的产生，以调节巨噬细胞极化和自然杀伤（NK）细胞DC串扰。高纤维饮食的微生物群调节触发肿瘤内IFN-I-NK细胞DC轴，提高免疫检查点阻断（ICB）的疗效。我们在接受ICB治疗的黑色素瘤患者中验证了我们的研究结果，并表明反应者和非反应者之间预测的肿瘤内IFN-I和免疫成分差异可通过粪便微生物群移植转移。我们的研究揭示了微生物群和固有TME之间的机械联系，可以利用TME改善癌症治疗。

3. 体内CRISPR 筛选确定 E3 连接酶Cop1作为巨噬细胞浸润和癌症免疫治疗靶标的调节剂

In vivo CRISPR screens identify the E3 ligase Cop1 as a modulator of macrophage infiltration and cancer immunotherapy target

尽管免疫检查点阻断（ICB）在癌症治疗中具有显著的临床疗效，但ICB对三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效仍然有限。通过在同基因TNBC小鼠模型中的体内CRISPR敲除（KO）筛选，我们发现癌细胞中E3泛素连接酶Cop1的缺失减少巨噬细胞相关趋化因子的分泌，减少肿瘤巨噬细胞浸润，增强抗肿瘤免疫，并增强ICB反应。转录组学、表观基因组学和蛋白质组学分析表明，Cop1通过C/ebpδ蛋白的蛋白酶体降解发挥作用。Cop1底物Trib2作为连接Cop1和C/ebpδ的支架，导致C/ebpδ的多泛素化。此外，癌细胞中E3泛素连接酶Cop1的缺失可稳定C/ebpδ，从而抑制巨噬细胞趋化基因的表达。我们的综合方法表明Cop1是通过调节肿瘤微环境中趋化因子分泌和巨噬细胞浸润来提高TNBC肿瘤免疫治疗效果的靶点。

4. 还原应激反应的结构基础与调控

Structural basis and regulation of the reductive stress response

虽然氧化磷酸化最为人所知的是产生ATP，但它也会产生活性氧（ROS）作为不变的副产物。活性氧的消耗低于生理水平，这一现象被称为还原性应激，阻碍细胞信号传导，并与癌症、糖尿病和心肌病有关。细胞通过泛素化和降解线粒体守门人FNIP1来缓解还原性应激，但目前尚不清楚负责任的E3连接酶CUL2FEM1B如何基于氧化还原状态与其靶结合，以及如何适应不断变化的细胞环境。在这里，我们表明CUL2FEM1B依赖于锌作为分子胶，在还原应激期间选择性地招募减少的FNIP1。FNIP1泛素化是由BEX家族的假底物抑制剂门控的，它可以防止FNIP1过早降解，以保护细胞免受不必要的ROS积累。FEM1B功能获得性突变和BEX缺失引发类似的发育综合征，表明锌依赖性还原性应激反应必须受到严格调控，以维持细胞和组织内稳态。

5. Ca 2+传感器介导的 ROS 清除抑制水稻免疫并被真菌效应物利用

Ca2+ sensor-mediated ROS scavenging suppresses rice immunity and is exploited by a fungal effector

植物免疫在病原体感知时被激活，并且在其组成型活跃时通常会影响生长和产量。植物如何在其自然栖息地中微调免疫稳态仍然难以捉摸。在这里，我们在谷物中发现了一个保守的免疫抑制网络，它协调免疫稳态，以 Ca 2+传感器为中心，水稻抗病性 1 (ROD1)。ROD1 通过刺激过氧化氢酶活性促进活性氧 (ROS) 清除，其蛋白质稳定性受泛素化调节。ROD1 破坏赋予对多种病原体的抗性，而籼稻中普遍存在的天然ROD1等位基因具有农业生态学特定分布的水稻可增强抗性而不会降低产量。真菌效应器 AvrPiz-t 在结构上模仿 ROD1 并激活相同的 ROS 清除级联反应以抑制宿主免疫并促进毒力。因此，我们揭示了宿主和病原体均采用的分子框架，该框架整合了 Ca 2+传感和 ROS 稳态以抑制植物免疫，提出了培育抗病高产作物的原则。

6. 莱姆病的选择性抗生素

A selective antibiotic for Lyme disease

莱姆病正在上升。由布氏疏螺旋体引起，仅在美国就影响了约500000人。目前用于治疗莱姆病的抗生素是广谱的，破坏微生物组，并在非靶细菌中选择抗性。因此，我们试图找出一种选择性对抗布氏疏螺旋体的化合物。土壤微生物的筛选揭示了对螺旋体（包括布氏疏螺旋体）具有高度选择性的化合物。出乎意料的是，该化合物被确定为潮霉素A，一种由吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）产生的已知抗微生物剂。潮霉素A靶向核糖体并被B.burgdorferi吸收，解释其选择性。潮霉素A清除了小鼠中的布氏疏螺旋体感染，包括在诱饵中摄取该化合物的动物，并且对粪便微生物组的破坏性小于临床相关抗生素。这种选择性抗生素有望为莱姆病提供更好的治疗方法并在环境中根除。

7. RetroCHMP3 阻止包膜病毒的出芽而不阻止胞质分裂

RetroCHMP3 blocks budding of enveloped viruses without blocking cytokinesis

许多包膜病毒需要运输（ESCRT）途径离开感染细胞所需的内体分选复合物。这种高度保守的途径介导必需的细胞膜裂变事件，这限制了适应性突变的获得以抵消病毒的共同选择。在这里，我们描述了ESCRT-III因子CHMP3的重复和截短拷贝，其阻断ESCRT依赖性病毒出芽并在新世界猴子和小鼠中独立出现。当在人类细胞中表达时，这些retroCHMP3蛋白有效抑制逆转录病毒，副粘病毒和丝状病毒的释放。值得注意的是，retroCHMP3蛋白已进化为减少与其他ESCRT-III因子的相互作用，并且对细胞ESCRT过程几乎没有影响，从而揭示了将细胞ESCRT功能与病毒开发脱钩的途径。因此，重复的ESCRT-III蛋白的再利用提供了产生广谱病毒出芽抑制剂而不阻断高度保守的必需细胞ESCRT功能的机制。

8. 通过受体结合域纳米颗粒疫苗引发广泛保护性沙贝病毒免疫

Elicitation of broadly protective sarbecovirus immunity by receptor-binding domain nanoparticle vaccines

了解疫苗引发的针对SARS-CoV-2变异体和其他sarbecoviruses的保护是指导公共卫生政策的关键。我们显示临床阶段多价SARS-CoV-2刺突受体结合结构域纳米颗粒（RBD-NP）疫苗在单次免疫后保护小鼠免受SARS-CoV-2攻击，表明潜在的剂量保留策略。我们使用一组循环突变体对非人类灵长类动物中由RBD-NP引发的血清中和活性进行基准测试，以针对铅融合前稳定的SARS-CoV-2刺突（HexaPro）。两种疫苗引发的多克隆抗体对许多测试的RBD残基取代具有相似的弹性，尽管484位和周围位置的突变对中和具有负面影响。显示多种sarbecovirus RBD的马赛克和鸡尾酒纳米颗粒免疫原在小鼠中引发广泛的中和活性，并且即使在疫苗中不存在SARS-CoV RBD时也保护小鼠免受SARS-CoV攻击。该研究提供了多价sarbecovirus RBD NPs诱导异型保护并促使这种广泛保护性sarbecovirus疫苗进入临床的原理证据。

9. Cohesin 通过“摆动和夹紧”机制介导 DNA 环挤出

Cohesin mediates DNA loop extrusion by a “swing and clamp” mechanism

染色体（SMC）复合物的结构维持在生命的所有王国中组织基因组拓扑结构，并且已经提出通过DNA环挤出来执行该功能。这个过程如何工作是未知的。在这里，我们已经分析了人类cohesin-NIPBL复合物如何介导环挤出，这使得染色质能够在间期细胞中折叠。我们已经确定了环挤出所需的DNA结合位点和大规模构象变化，并确定了它们如何协调。我们的结果表明，DNA通过粘着蛋白铰链的自发50 nm摆动而移位，粘着蛋白的铰链将DNA交给SMC3的ATPase头，在ATP结合后，DNA被NIPBL钳制。在此过程中，NIPBL从铰链“跳向”SMC3头，从而可能将自发铰链摆动耦合到ATP依赖性DNA钳制。这些结果揭示了粘连素NIPBL和可能的其他SMC复合物如何介导环挤出的机理原理。

10. 通过体内谱系追踪重新审视星形胶质细胞到神经元的转换

Revisiting astrocyte to neuron conversion with lineage tracing in vivo

体内细胞命运转换已成为潜在的基于再生的损伤和疾病疗法。最近的研究报道，某些因素的异位表达或敲低可以将驻留的星形胶质细胞转化为具有高效率、区域特异性和精确连接性的功能性神经元。然而，在小鼠大脑中使用严格的谱系追踪，我们表明假定的星形胶质细胞转化神经元实际上是内源性神经元。AAV 介导的 NEUROD1 和报告基因的共表达特异性且有效地诱导报告基因标记的神经元。然而，这些神经元不能使用谱系映射策略追溯至静止或反应性星形胶质细胞。相反，通过逆行标记方法，我们的结果表明，内源性神经元是这些病毒报告基因标记的神经元的来源。同样，尽管有效敲低 PTBP1在体内，遗传追踪的常驻星形胶质细胞没有转化为神经元。总之，我们的结果突出了谱系追踪策略的要求，该策略应广泛应用于体内细胞命运转换的研究。

11. 人类实体瘤临床上不同的细胞状态和生态系统图谱

Atlas of clinically distinct cell states and ecosystems across human solid tumors

确定细胞如何随其本地信号环境而变化并组织成不同的细胞群落对于理解发育、衰老和癌症等多种过程至关重要。在这里，我们介绍了 EcoTyper，这是一种机器学习框架，用于从大量、单细胞和空间解析的基因表达数据中大规模识别和验证细胞状态和多细胞群落。当应用于 16 种人类癌症的 12 种主要细胞谱系时，EcoTyper 确定了 69 种转录定义的细胞状态。大多数状态特定于肿瘤组织，在各种肿瘤类型中普遍存在，并且具有显着的预后意义。通过分析细胞状态共现模式，我们发现了十个临床上不同的多细胞群落，它们具有出人意料的强大保守性，其中三个具有与不良生存相关的髓样和基质元素，一个富含正常组织，两个与早期癌症发展相关。这项研究阐明了人类癌症中细胞组织的基本单位，并为大规模分析任何组织中的细胞生态系统提供了框架。

https://www.cell.com/cell/issue?pii=S0092-8674(20)X0022-5