本期研究

1 中东的基因组历史

2 人类听觉皮层语音的并行和分布式编码

3 海马神经元构建抽象值空间图

4 用脑渗透性前颗粒蛋白生物制剂挽救由Grn功能丧失引起的溶酶体贮积病

5 prestin电动信号放大的分子机制

6 TDP-43缩合特性指定其RNA结合和调控库

7 Cer1转座子在跨代记忆水平转移中的作用

8 严重新冠肺炎患者对SARS-CoV-2感染的局部固有免疫受损

9 人类结直肠癌的空间组织多细胞免疫中枢

10 靶向Pin1通过与免疫化疗协同作用使胰腺癌可治愈

11 克隆精子嵌合体的发育和时间特征

封面：中东地区对于理解人类进化和迁徙非常重要，但在基因组研究中，它的代表性不足。在本期中，Almarri和Haber等人（4612）研究了中东的基因组历史。这张图片描绘了中心地区人口的地理地图。一个系统发育起源于黎凡特，显示了种群规模的扩大，而另一个系统发育起源于阿拉伯，显示了种群数量的减少。这一对比是由于黎凡特农业的发展，使得狩猎采集者得以定居到农民中，支持以小麦植物和许多个体的轮廓为代表的大群体。沙特阿拉伯在该地区的沙漠化地区遭受了人口锐减，沙丘和人口数量减少就说明了这一点。这一气候事件造成了适应的选择压力，包括驯化骆驼和饮用骆驼的牛奶，这是由骆驼的体型和乳糖酶基因序列所代表的。

1 中东的基因组历史

The genomic history of the Middle East

中东地区对于了解人类的进化和迁徙很重要，但在基因组研究中代表性不足。在这里，我们使用连锁阅读测序从八个中东人群中产生了137个高覆盖率的物理定相基因组序列。我们没有发现当今人口在非洲早期扩张的遗传痕迹，但发现阿拉伯人的基础欧亚血统升高，稀释了他们的尼安德特人血统。当黎凡特人扩大时，该地区的人口规模开始分化15-20 kya，而阿拉伯人则保持较小的人口，这些人口来自当地的狩猎采集者。阿拉伯人在阿拉伯6 kya的干旱化过程中遇到了人口瓶颈，而黎凡特人有一个明显的瓶颈与4.2 kya的干旱事件重叠。我们发现该地区人口的流动和混合与符号语言的传播之间存在关联。最后，我们确定了显示选择证据的变体，包括多基因选择。我们的结果提供了对中东基因组和选择性历史的详细见解。

2 人类听觉皮层语音的并行和分布式编码

Parallel and distributed encoding of speech across human auditory cortex

语音感知被认为依赖于声学到语言表示的皮质前馈序列转换。使用整个人类听觉皮层的颅内记录，皮层电刺激和手术消融，我们表明跨区域的皮层处理与一系列分层组织不一致。相反，反应潜伏期和感受野分析表明在初级和非初级听觉皮层中平行和不同的信息处理。在初级听觉皮层的刺激引起听觉幻觉但不扭曲或干扰言语感知的情况下也观察到这种功能分离。在颞上回的非初级皮层刺激期间观察到相反的效果。初级听觉皮层的消融不影响言语感知。这些结果建立了整个人类听觉皮层并行信息处理的分布式功能组织，并证明了非主要听觉皮层在语音处理中的重要独立作用。

3 海马神经元构建抽象值空间图

Hippocampal neurons construct a map of an abstract value space

人们认为海马编码“认知图”，这是关于世界关系的知识的结构组织。已经在啮齿动物中广泛研究的位置细胞，空间选择性海马神经元，是该图的一个组成部分，描述了环境特征的相对位置。然而，这张地图是否延伸到抽象，认知信息仍然未知。使用线索的相对奖励值通过抽象值空间定义连续的“路径”，我们显示灵长类海马中的单个神经元通过值位置字段对该空间进行编码，就像啮齿动物的位置神经元通过物理空间编码路径一样。当提示发生变化时，值位置字段会重新映射，但也会在上下文中变得越来越相关，从而使地图变得通用。我们的研究结果有助于解释海马体对基于价值的决策的关键贡献，提供一种机制，通过该机制，可以将世界关系知识纳入奖励预测中，以指导决策。

4 用脑渗透性前颗粒蛋白生物制剂挽救由Grn功能丧失引起的溶酶体贮积病

Rescue of a lysosomal storage disorder caused by Grn loss of function with a brain penetrant progranulin biologic

GRN突变会由于前颗粒蛋白（PGRN）（一种功能不清楚的溶酶体和分泌蛋白）缺乏而导致额颞叶痴呆（GRN-FTD）。在这里，我们发现Grn-/-小鼠表现出双（单酰基甘油）磷酸酯（BMP）的整体缺陷，双（单酰基甘油）磷酸酯是一种溶酶体磷脂，我们确定为pH依赖性PGRN相互作用物，也是溶酶体蛋白水解和脂解的氧化还原敏感增强剂。Grn-/-大脑还显示出年龄依赖性的葡萄糖脑苷脂酶底物葡萄糖基鞘氨醇的二次存储。我们通过工程化蛋白质转运载体（PTV）研究了蛋白质替代策略：PGRN-将PGRN连接至修饰的Fc结构域的重组蛋白质，其结合人转铁蛋白受体以增强CNS生物分布。PTV:PGRN挽救了原代鼠巨噬细胞和人类iPSC衍生的小胶质细胞中的各种Grn-/-表型，包括氧化应激，溶酶体功能障碍和内膜损伤。外周递送的PTV:PGRN纠正了Grn-/-CNS中BMP，葡萄糖基鞘氨醇和疾病病理的水平，包括小胶质细胞增生，脂褐质沉着和神经元损伤。因此，PTV:PGRN代表了GRN-FTD的潜在生物治疗药物。

5 prestin电动信号放大的分子机制

Molecular mechanism of prestin electromotive signal amplification

听力涉及两个基本过程：机电转换和信号放大。尽管进行了数十年的研究，但两者的分子基础仍然难以捉摸。在这里，我们展示了prestin，即感知电压和膜张力的外毛细胞（OHC）的电动分子，如何通过将构象变化与膜表面积的变化耦合来介导信号放大。在共同的“阴离子位点”与氯化物或水杨酸盐​​结合的人prestin的低温电子显微镜（cryo-EM）结构分别采用收缩或膨胀状态。Prestin被包裹在有序脂质的外围，通过该脂质，Prestin可以引起膜的剧烈变形，并将蛋白质构象变化耦合到整体膜上。与计算研究一起，我们说明了阴离子位点如何与跨膜结构域横截面积和周围膜的变化变构偶联。这些研究通过提供膜运动蛋白的基于结构的机制，提供了对OHC电动性的深入了解。

6 TDP-43缩合特性指定其RNA结合和调控库

TDP-43 condensation properties specify its RNA-binding and regulatory repertoire

引起肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的突变通常会影响RNA结合蛋白（RBP）的缩合特性。然而，RBP缩合在蛋白质-RNA复合物的特异性和功能中的作用仍不清楚。我们创建了一系列TDP-43 C末端结构域（CTD）变体，这些变体表现出从体外到核迁移率和病灶形成所观察到的低至高缩合倾向梯度。值得注意的是，有效的TDP-43组装在RNA结合区的子集上需要缩合能力，该子集包含特征类型和密度异常长的基序簇。这些“结合区缩合物”通过同源CTD驱动的相互作用而得到促进，并且是有效调节结合的转录物子集（包括TDP-43 mRNA的自动调节）所必需的。我们确定RBP缩合可以以结合区域特异性方式发生，以选择性调节转录组范围内的RNA调节，这对在信号传导，疾病和进化的背景下重塑RNA网络具有影响。

7 Cer1转座子在跨代记忆水平转移中的作用

The role of the Cer1 transposon in horizontal transfer of transgenerational memory

动物面临外部和内部危险：病原体威胁环境，不稳定的基因组元素威胁内部。秀丽隐杆线虫通过“读取”细菌小RNA来保护自己免受病原体侵害，利用这些信息诱导回避并传递记忆四代。在这里，我们发现记忆可以通过Cer1逆转录转座子编码的病毒样颗粒从裂解的动物或条件培养基转移到幼稚动物。此外，Cer1在信息从种系传递到神经元的步骤中在内部起作用，并且是学习避免所必需的。Cer1逆转录转座子在野生中的存在。线虫菌株与学习和继承小RNA诱导的病原体回避的能力相关。总之，这些结果表明秀丽隐杆线虫已经选择了一种潜在危险的反转录转座子，通过其组织间信号传导能力来保护自身及其后代免受常见病原体的侵害，劫持这种基因组元件以获得自身的适应性免疫益处。

8 严重新冠肺炎患者对SARS-CoV-2感染的局部固有免疫受损

Impaired local intrinsic immunity to SARS-CoV-2 infection in severe COVID-19

SARS-CoV-2感染可导致严重的呼吸道CoV-19。然而，许多人表现出孤立的上呼吸道症状，这表明病毒病理学可能局限于鼻咽。SARS-CoV-2主要以哪些细胞为靶细胞，以及感染如何影响呼吸道上皮细胞尚不完全清楚。我们对58名健康和新冠病毒-19参与者的鼻咽拭子进行了scRNA-seq检测。在新冠病毒-19期间，我们观察到分泌细胞的扩张、纤毛细胞的丢失以及上皮细胞通过中胚体细胞扩张而重新填充。在轻度和中度冠状病毒-19中，上皮细胞表达抗病毒/干扰素应答基因，而在重度冠状病毒-19中，尽管病毒载量相等，但细胞的抗病毒应答较弱。SARS-CoV-2 RNA+宿主靶细胞具有高度异质性，包括发育中的纤毛细胞、干扰素反应性纤毛细胞、AZGP1高脚杯细胞和KRT13+小丘样细胞，我们确定了与易感性、耐药性或感染反应相关的基因。我们的研究确定了对SARS-CoV-2（感染的直接病毒靶点）的保护性和有害性反应，并表明鼻腔上皮抗病毒免疫失败可能是严重CoV-19的基础和先兆。

9 人类结直肠癌的空间组织多细胞免疫中枢

Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer

对癌症的免疫反应是高度可变的，错配修复缺陷（MMRd）肿瘤比错配修复完整（MMRp）肿瘤表现出更多的抗肿瘤免疫。为了了解控制这些不同反应的规则，我们对来自28名MMRp和34名MMRd个体的结直肠肿瘤和邻近正常组织的371223个细胞进行了转录分析。对88个细胞亚群及其204个相关基因表达程序的分析显示，肿瘤中存在广泛的转录和空间重构。为了发现相互作用的恶性细胞和免疫细胞的枢纽，我们鉴定了不同细胞类型中的表达程序，这些细胞类型在受影响个体的肿瘤中共同变化，并使用空间分析来定位协调的程序。我们在肿瘤管腔界面发现了一个与组织损伤相关的髓样细胞吸引中枢，在肿瘤内发现了一个富含MMRd的免疫中枢，激活的T细胞以及表达T细胞吸引趋化因子的恶性和髓样细胞。通过识别相互作用的细胞程序，我们揭示了空间组织的免疫恶性细胞网络的基本逻辑。

10 靶向Pin1通过与免疫化疗协同作用使胰腺癌可治愈

Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy

胰腺导管腺癌（PDAC）因其固有的肿瘤异质性和高度促结缔组织增生和免疫抑制的肿瘤微环境（TME）而对现有疗法产生了臭名昭著的耐药性。独特的脯氨酸异构酶Pin1调节多种癌症途径，但其在TME和癌症免疫治疗中的作用尚不清楚。在这里，我们发现Pin1在癌细胞和癌相关成纤维细胞（CAF）中过度表达，并且与PDAC患者的低生存率相关。在不同的模型系统中，使用临床可用药物靶向Pin1通过与抗PD-1和吉西他滨协同作用诱导侵袭性PDAC的完全消除或持续缓解。机制上，Pin1通过作用于CAF驱动促结缔组织增生和免疫抑制TME，并诱导癌细胞中PD-1配体PD-L1和吉西他滨转运体ENT1的溶酶体降解，同时激活多种癌症途径。因此，Pin1抑制同时阻断多种癌症途径，破坏促结缔组织增生和免疫抑制TME，并上调PD-L1和ENT1，使PDAC可通过免疫化疗治愈。

11 克隆精子嵌合体的发育和时间特征

Developmental and temporal characteristics of clonal sperm mosaicism

在整个发育和衰老过程中，人类细胞积累突变，导致基因组镶嵌和细胞水平的遗传多样性。性腺中存在的镶嵌突变可影响个体、后代和后代。在这里，我们通过对射精精子进行测序来探索男性性腺克隆镶嵌突变的模式和时间稳定性。通过对健康男性的血液和精子进行300×全基因组测序，我们发现每一次射精都携带平均33.3±12.1（平均值±SD）的克隆镶嵌变异体，几乎所有的克隆镶嵌变异体都是在连续取样中检测到的，大多数都是在取样的染色体组织中缺失的。它们的时间稳定性和突变特征表明它们起源于胚胎发育过程中一个基本不可变的干细胞生态位。克隆嵌合体可能导致每15名男性中就有1人出现可传播的、预测的致病性外显子变体，这对这些人来说是一种终生传播威胁，对人类健康构成重大负担。

https://www.cell.com/cell/issue?pii=S0092-8674(20)X0019-5