本期研究

1. BNT162b2 mRNA 疫苗标准和延长给药间隔的免疫原性

2. 肠道病原体诱导组织耐受并防止随后感染引起的神经元丢失

3. 循环 CMP 和循环 UMP 介导细菌对噬菌体的免疫

4. Z 型细胞外 DNA 是细菌生物膜基质的结构成分

5. 相分离驱动 RNA 病毒诱导的 NLRP6 炎性体激活

6. RNA促进细胞核中空间隔室的形成

7. 使用冷冻电镜从头鉴定哺乳动物纤毛运动蛋白

8.Kr-h1 维持不同种姓特异性神经转录组以响应社会调节的激素

9. 一种使线粒体基因表达沉默的体外系统

封面：RNA、DNA 和蛋白质分子在细胞核的三维结构中高度组织。在这个问题上，Quinodoz 等人。(5775-5790) 揭示了 RNA 在塑造细胞核结构中的广泛功能作用。在封面上，RNA 支撑、招募和放置细胞核的不同构建块（例如，核体）。

1. BNT162b2 mRNA 疫苗标准和延长给药间隔的免疫原性

Immunogenicity of standard and extended dosing intervals of BNT162b2 mRNA vaccine

英国引入了延长 BNT162b2 mRNA 疫苗接种间隔的措施，以加快单次接种的人口覆盖率。此时，缺乏试验数据，我们在对英国医护人员的研究中解决了这个问题。首剂疫苗在数周内诱导保护免受循环 alpha (B.1.1.7) 变体的感染。在对 589 人的子研究中，我们表明这种单剂量可诱导严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 中和抗体 (NAb) 反应以及对刺突蛋白的持续 B 和 T 细胞反应。与传统的 3 至 4 周方案相比，延长给药间隔（6-14 周）后 NAb 水平更高，并伴有 CD4 +的富集表达白细胞介素-2 (IL-2) 的 T 细胞。先前的 SARS-CoV-2 感染放大并加速了反应。这些关于动态细胞和体液反应的数据表明延长给药间隔是一种有效的免疫原性方案。

2. 肠道病原体诱导组织耐受并防止随后感染引起的神经元丢失

Enteric pathogens induce tissue tolerance and prevent neuronal loss from subsequent infections

肠神经系统 (ENS) 控制多种肠道功能，包括运动和营养处理，这些功能可能会被感染引起的神经病或神经元细胞死亡所破坏。我们研究了在病原体暴露后防止神经元丢失和肠道运动破坏的可能耐受机制。我们发现在肠道感染后，肌层巨噬细胞 (MMs) 获得一种组织保护表型，可防止神经元丢失、运动障碍，并在随后与无关病原体的攻击中保持能量平衡。细菌诱导的神经保护依赖于肠道投射交感神经元的激活和通过 β 2 的信号传导-MM 上的肾上腺素能受体 (β2AR)。相比之下，蠕虫介导的神经保护作用依赖于 T 细胞和嗜酸性粒细胞产生的白细胞介素 (IL)-4 和 IL-13，这会诱导表达精氨酸酶的 MM，从而防止神经元因位于不同肠道区域的无关感染而丢失。总的来说，这些数据表明不同的肠道病原体会引发疾病或组织耐受状态，从而保留 ENS 的数量和功能。

3. 循环 CMP 和循环 UMP 介导细菌对噬菌体的免疫

Cyclic CMP and cyclic UMP mediate bacterial immunity against phages

环状嘧啶 3',5'-环胞苷单磷酸 (cCMP) 和 3',5'-环尿苷单磷酸 (cUMP) 已在多种生物体和细胞类型中报道。与环核苷酸 3',5'-环磷酸腺苷 (cAMP) 和 3',5'-环磷酸鸟苷 (cGMP) 不同，它们是第二信使分子，在所有生命领域都具有完善的调节作用，环状嘧啶的生物学作用仍不清楚。在这里我们报告 cCMP 和 cUMP 是在细菌对病毒的免疫中起作用的第二信使。我们发现了一个细菌嘧啶环化酶家族，它们在噬菌体感染后特异性合成 cCMP 和 cUMP，并证明这些分子会激活执行抗病毒反应的免疫效应物。该家族的尿苷酸环化酶的晶体结构解释了嘧啶作为环化底物的选择性分子机制。编码嘧啶环化酶的防御系统，在此表示为 Pycsar（用于抗噬菌体抗性的嘧啶环化酶系统），在原核生物中广泛存在。我们的结果为 cCMP 和 cUMP 作为细菌中的免疫信号分子赋予了明确的生物学功能。

4. Z 型细胞外 DNA 是细菌生物膜基质的结构成分

Z-form extracellular DNA is a structural component of the bacterial biofilm matrix

生物膜是细菌采用的群落结构，包括自形成的细胞外基质，可保护常驻细菌免受各种环境压力的影响，并且在许多物种中，结合细胞外 DNA (eDNA) 和 DNABII 蛋白，在整个生物膜发育过程中实现结构完整性。在这里，我们提出证据表明这种基于 eDNA 的架构依赖于罕见的 Z 形式。Z 型 DNA 随着生物膜的成熟而积累，并且通过 DNABII 蛋白的稳定作用，赋予生物膜基质结构完整性。事实上，已知将 B-DNA 驱动到 Z-DNA 的物质促进了生物膜的形成，而那些将 Z-DNA 驱动到 B-DNA 的物质破坏了现存的生物膜。重要的是，我们证明了通用细菌 DNABII 蛋白质家族可以稳定 Z 型的细菌和宿主 eDNA就地。提出了一种模型，该模型结合了 Z-DNA 在生物膜发病机制、先天免疫反应和免疫逃避中的作用。

5. 相分离驱动 RNA 病毒诱导的 NLRP6 炎性体激活

Phase separation drives RNA virus-induced activation of the NLRP6 inflammasome

NLRP6 通过诱导功能结果（包括炎性体激活和干扰素产生）在宿主防御中很重要。在这里，我们表明 NLRP6在体外和细胞中与双链 RNA (dsRNA) 相互作用时经历液-液相分离 (LLPS) ，并且 NLRP6 的内在无序聚赖氨酸序列 (K350-354) 对于多价相互作用、相分离和炎症小体激活。Nlrp6 - 缺陷或Nlrp6 K350-354A突变小鼠在小鼠肝炎病毒或轮状病毒感染时显示炎症小体激活减少，并且在肠道微生物群刺激下处于稳定状态，这表明 NLRP6 LLPS 与抗微生物免疫有关。通过螺旋组装招募 ASC 固化了 NLRP6 凝聚物，并且 ASC 进一步招募和激活 caspase-1。脂磷壁酸是一种已知的 NLRP6 配体，也促进 NLRP6 LLPS，而 DHX15（NLRP6 诱导的干扰素信号传导中的解旋酶）与 NLRP6 和 dsRNA 共同形成缩合物。因此，NLRP6 的 LLPS 是对配体刺激的常见反应，根据细胞环境将 NLRP6 引导至不同的功能结果。

6. RNA促进细胞核中空间隔室的形成

RNA promotes the formation of spatial compartments in the nucleus

RNA、DNA 和蛋白质分子在细胞核的三维 (3D) 结构中高度组织。尽管有人提出 RNA 在核组织中发挥作用，但探索这一点一直具有挑战性，因为现有方法无法测量 3D 结构内的高阶 RNA 和 DNA 接触。为了解决这个问题，我们开发了 RNA & DNA SPRITE (RD-SPRITE) 来全面映射 RNA 和 DNA 的空间组织。这些图谱揭示了与三大类核功能相关的高阶 RNA 染色质结构：RNA 加工、异染色质组装和基因调控。这些数据表明，数百个 ncRNA 在整个细胞核中形成了高浓度区域，需要特定的 RNA 将各种调节因子招募到这些区域，并且这些 RNA 可以塑造远程 DNA 接触、异染色质组装和基因表达。这些结果证明了一种机制，即 RNA 形成高浓度区域，与可扩散的调节剂结合，并引导它们进入隔室以调节基本的核功能。

7. 使用冷冻电镜从头鉴定哺乳动物纤毛运动蛋白

De novo identification of mammalian ciliary motility proteins using cryo-EM

动力蛋白修饰的双微管 (DMT) 是纤毛振荡分子机器的关键组成部分，轴丝，并具有由微管内部蛋白 (MIP) 周期性图案化的管腔表面。在这里，我们提出了哺乳动物 DMT 48 nm 重复的原子模型，该模型源自从牛呼吸道纤毛分离的复合物的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 图。该结构揭示了双微管组织的原理和脊椎动物纤毛特有的特征，包括以前未知的 MIP、tektin 细丝的管腔束和五聚体动力蛋白对接复合物。我们确定了一种跨微管壁桥接 48 到 24 nm 周期性的机制，并表明所涉及的蛋白质的丢失会导致斑马鱼和小鼠的纤毛运动缺陷和侧向异常。

8. Kr-h1 维持不同种姓特异性神经转录组以响应社会调节的激素

Kr-h1 maintains distinct caste-specific neurotranscriptomes in response to socially regulated hormones

行为可塑性是动物生存的关键。Harpegnathos saltator蚂蚁可以根据社会冲突的结果在工人和女王般的状态 (gamergate) 之间切换，这为研究成人大脑中如何实现不同的行为状态提供了机会。在活蚂蚁和蚂蚁神经元培养物中使用社会和分子操作，我们表明蜕皮激素和保幼激素驱动工人和游戏玩家大脑中的分子和功能差异，并将转录抑制因子 Kr-h1 引导到不同的目标基因。大脑中 Kr-h1 的消耗导致“社会不适当”基因的去抑制：工人基因被上调，而工人基因在玩家基因被上调。在表型水平上，Kr-h1 的缺失导致玩家出现特定于工人的行为和工人中特定于玩家的特征的出现。

9. 一种使线粒体基因表达沉默的体外系统

An in vitro system to silence mitochondrial gene expression

人类线粒体基因组编码氧化磷酸化系统的 13 个核心亚基，线粒体基因表达缺陷会导致严重的神经肌肉疾病。然而，由于缺乏分析这些过程的实验方法，线粒体基因表达的机制仍然知之甚少。在这里，我们提出了一个体外系统来沉默纯化线粒体中的翻译。化学合成前体-吗啉杂种的体外导入使我们能够靶向单个线粒体 mRNA 的翻译。通过应用这种方法，我们得出结论，双顺反子重叠的ATP8/ATP6转录本通过单个核糖体/mRNA 参与进行翻译。我们表明，将 COX1 组装因子募集到翻译核糖体取决于新生链的形成。通过定义COX1和COX2 的mRNA 特异性相互作用组，我们揭示了细胞溶质癌胚 IGF2BP1（一种 RNA 结合蛋白）在线粒体翻译中的意外功能。我们的数据提供了对线粒体翻译和研究线粒体基因表达的创新策略的洞察。

https://www.cell.com/cell/issue?pii=S0092-8674(20)X0024-9