本期研究

1. 用于系统和进化神经科学的遗传易驯化水母模型

2. RTN4/NoGo受体结合BAI粘附GPCR调节神经元发育

3. 从结构到临床：具有治疗阿尔茨海默病潜力的毒蕈碱M1受体激动剂的设计

4. 岛叶皮质神经元编码和检索特异性免疫反应

5. 孤独症相关饮食偏好介导孤独症肠道微生物群关联

6. COVID2019攻击呼吸道粘膜的动态可视化

7. 哺乳动物杂交自噬前体结构HyPAS产生自噬体

8. 小鼠生殖系重组热点的从头缺失和重复

9. 人类基因组中染色质可及性的单细胞图谱

封面：水母没有大脑就能完成复杂的行为，并对生态和经济产生巨大影响。然而，人们对它们如何在神经系统水平上控制行为知之甚少。在本期中，Weissbourd等人介绍了一种用于神经科学的遗传易驯水母模型——半球形水母Clytia hemisphaerica。利用新开发的转基因水母品系，他们揭示了一种令人惊讶的网络结构，这种网络结构是协调摄食行为的基础。图中，成熟的雌性克丽蒂亚在实验室里游泳。这些微小透明的水母从出生时直径不到1毫米长到成熟时只有1厘米。

1.用于系统和进化神经科学的遗传易驯化水母模型

A genetically tractable jellyfish model for systems and evolutionary neuroscience

水母是放射状对称的有机体，没有5亿多年前出现的大脑。它们通过自主运作的身体部位之间的协调互动实现组织行为。水母神经元已被电生理学研究，但不是在系统水平。我们介绍了一种透明的、遗传上易驯服的水母模型，用于系统和进化神经科学。我们产生稳定的F1转基因细胞系，用于细胞类型特异性条件消融和全生物体GCaMP成像。利用这些工具和计算分析，我们发现一个明显弥散的表达RFamide的伞神经元网络在功能上被细分为一系列空间定位的子组件，这些子组件的同步激活控制着从触手到口腔的定向食物转移。这些数据揭示了该物种的结构神经组织的意外程度。Clytia提供了一个平台，用于系统级研究神经功能、行为和海洋生物分支内的进化，具有越来越重要的生态和经济意义。

2. RTN4/NoGo受体结合BAI粘附GPCR调节神经元发育

RTN4/NoGo-receptor binding to BAI adhesion-GPCRs regulates neuronal development

RTN4结合蛋白作为“NoGo”受体被广泛研究，但其生理相互作用和作用仍不清楚。类似地，GPCR与许多活动相关，但其配体和功能尚不清楚。使用无偏的方法，我们观察到一个意想不到的趋同：RTN4受体是BAI粘附GPCR的高亲和力配体。BAI的单个凝血酶反应蛋白1型重复序列（TSR）结构域以纳摩尔亲和力与所有三种RTN4受体亚型的富含亮氨酸重复序列结构域结合。在BAI1/RTN4受体复合物的1.65Å晶体结构中，BAI TSR结构域中色氨酸的C-甘露糖基化和苏氨酸的O-岩藻糖基化产生了一个RTN4受体/BAI界面，该界面由不同寻常的糖缀合物形成，能够实现高亲和力相互作用。在人类神经元中，RTN4受体通过与胶质细胞和神经元BAI的差异结合来调节树突树枝化、轴突延长和突触形成，从而控制神经网络的活动。因此，BAI与RTN4/NoGo受体的结合代表了一个受体-配体轴，通过罕见的翻译后修饰，该轴控制着突触回路的发展。

3.从结构到临床：具有治疗阿尔茨海默病潜力的毒蕈碱M1受体激动剂的设计

From structure to clinic: Design of a muscarinic M1 receptor agonist with potential to treatment of Alzheimer’s disease

目前治疗阿尔茨海默病的方法是通过抑制乙酰胆碱酯酶来防止乙酰胆碱的分解，从而纠正胆碱能传递缺陷，但这些方法的临床疗效有限。另一种方法是直接激活负责学习和记忆的胆碱能受体。M1毒蕈碱乙酰胆碱（M1）受体是首选的靶点，但受到不良反应的阻碍。在这里，我们旨在通过从原子结构、细胞/组织分析、临床前物种评估、临床安全性测试以及最终在人类记忆中心建立活性的逐步转化方法，设计耐受性良好的M1激动剂所需的药物性质，该激动剂有可能缓解认知损失。通过这种方法，我们合理地设计了HTL9936的最佳特性，包括选择性和部分痛苦，HTL9936是治疗阿尔茨海默病记忆丧失的潜在候选者。更广泛地说，这展示了一种从结构到临床针对困难GPCR目标的策略。

4. 岛叶皮质神经元编码和检索特异性免疫反应

Insular cortex neurons encode and retrieve specific immune responses

越来越多的证据表明大脑调节外周免疫，但大脑是否以及如何代表免疫系统的状态尚不清楚。在这里，我们展示了大脑岛叶皮层（InsCtx）存储免疫相关信息。使用小鼠活性依赖性细胞标记（FosTRAP），我们捕获了InsCtx中在两种不同炎症条件下（葡聚糖硫酸钠[DSS]诱导的结肠炎和酵母多糖诱导的腹膜炎）活跃的神经元群。这些神经元群的化学基因再激活足以广泛恢复这些神经元被捕获时的炎症状态。因此，我们表明大脑可以储存和检索特定的免疫反应，将免疫记忆的经典概念扩展到炎症信息的神经元表征。

5.孤独症相关饮食偏好介导孤独症肠道微生物群关联

Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations

人们越来越关注肠道微生物组对自闭症谱系障碍（ASD）的潜在作用。然而，以前的研究动力不足，没有全面地解决潜在的混杂因素。我们对来自澳大利亚孤独症生物银行和昆士兰双胞胎青少年大脑项目的参与者进行了一项大型孤独症粪便宏基因组学研究（n=247）。我们发现ASD诊断与肠道微生物组之间的直接关联可以忽略不计。相反，我们的数据支持一个模型，即ASD相关的限制性兴趣与不太多样化的饮食相关，反过来减少了微生物分类多样性和更松散的粪便一致性。与ASD诊断相反，我们的数据集能够很好地检测微生物组与年龄、饮食摄入和粪便稠度等特征的相关性。总的来说，ASD中微生物组的差异可能反映了与诊断特征相关的饮食偏好，我们对微生物组在ASD中起驱动作用的说法持谨慎态度。

6. COVID2019攻击呼吸道粘膜的动态可视化

Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb

嗅觉丧失，2019冠状病毒疾病的常见症状，通常是唯一的症状。导致嗅觉功能障碍的一系列病理生物学事件的发生尚不清楚。在这里，我们开发了一种死后床边手术程序，以获取呼吸道和嗅觉粘膜以及整个嗅球的内镜样本。我们的85例2019冠状病毒疾病患者中有COSID-19患者，在感染SARS COV-2后几天死亡，使我们能够在病毒复制的同时感染病毒。我们发现支持细胞是嗅觉粘膜的主要靶细胞类型。我们未能找到嗅觉感觉神经元感染的证据，嗅球的实质也未受感染。因此，SARS-CoV-2似乎不是一种嗜神经病毒。2019冠状病毒疾病的短暂性嗅觉障碍，提示我们的嗅觉障碍是由COSVID-19引起的。嗅觉感觉神经元会受到影响而不会受到感染。

7. 哺乳动物杂交自噬前体结构HyPAS产生自噬体

Mammalian hybrid pre-autophagosomal structure HyPAS generates autophagosomes

哺乳动物自噬体的生物发生仍有待完全确定。在这里，我们使用细胞和体外膜融合分析来表明自噬体是由一个迄今未被认可的混合膜室形成的。自噬前体通过来源于顺式高尔基体的FIP200小泡与来源于内体的ATG16L1膜的融合而产生，从而产生一种杂交的自噬前体结构，即HyPAS。在此定义的一个以前未被识别的装置控制着HyPAS生物发生和哺乳动物自噬体前体膜。HyPAS可通过药物调节，而在严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染或SARS-CoV-2 nsp6表达时，HyPAS的形成受到抑制。这些发现揭示了哺乳动物自噬体膜的起源，这些自噬体膜是通过分泌途径和内质体途径的融合而产生的，并表明这一过程是由微生物因子（如冠状病毒膜调节蛋白）靶向的。

8. 小鼠生殖系重组热点的从头缺失和重复

De novo deletions and duplications at recombination hotspots in mouse germlines

许多DNA双链断裂（DSB）出现在减数分裂过程中，以启动同源重组。这些DSB通常被忠实地修复，但在这里，我们发现了一种不同类型的突变事件，在这种事件中，删除是通过在单个热点内或在相同或不同染色单体的相邻热点处连接两个紧密间隔的DSB（双切）的末端形成的。缺失发生在正常减数分裂中，但在缺乏ATM激酶的情况下DSB形成失调时，缺失更为频繁。染色体同源物之间的事件表明多染色单体损伤和间隙修复中止。一些缺失包含来自其他热点的DNA，这表明在远处的双重切割为插入突变创造了底物。双切端连接也可以产生串联重复或染色体外环。我们的发现强调了DSB调控的重要性，并揭示了以前隐藏的可能影响人类健康和基因组进化的减数分裂突变潜力。

9. 人类基因组中染色质可及性的单细胞图谱

A single-cell atlas of chromatin accessibility in the human genome

目前人类基因组中的调控序列目录仍然不完整，并且缺乏细胞类型分辨率。为了分析人体不同细胞类型和组织中基因调控元件的活性，我们对来自多个供体的30种成人组织类型进行了单细胞染色质可及性分析。我们将这些数据集与之前15种胎儿组织类型的单细胞染色质可及性数据相结合，以揭示胎儿开放染色质的状态∼222种不同类型的细胞中有120万候选顺式调节元件（CCRE），由超过130万个细胞核组成。我们使用这些染色质可及性图谱来描绘胎儿和成人CCRE的细胞类型特异性，并系统地解释与复杂人类特征和疾病相关的非编码变体。这种丰富的资源为分析组织、生命阶段和器官系统中的人类细胞类型的基因调控程序提供了基础。

https://www.cell.com/cell/issue?pii=S0092-8674(20)X0025-0