本期研究

1. 小胶质细胞通过隧道纳米管分布共同降解纤维状α-突触核蛋白货物

2. 系统延时成像揭示嗅觉回路组装的细胞基础

3. 自然感官环境在秀丽隐杆线虫交配期间驱动各种全脑活动

4. TRPV1 的结构快照揭示了多峰功能的机制

5. 心脏钠通道的开态结构和孔门控机制

6. Lrp1 是裂谷热病毒的宿主进入因子

7. SARS-CoV-2大流行中跨系重组体的产生和传播

8. SARS-CoV-2 N501Y 谱系的出现和持续的趋同进化

9. 通过不依赖泛素的蛋白质降解对宿主发育的寄生调节

10. ERα 是一种维持肿瘤细胞存活和耐药性的 RNA 结合蛋白

11. 受损的核膜完整性驱动 TREX1 依赖性 DNA 损伤和肿瘤细胞侵袭

12. 3'UTR 变异的全基因组功能筛选揭示了人类疾病和进化的因果变异

封面：昆虫传播的植物细菌病原体植原体因引起植物宿主的剧烈形态变化而臭名昭著，如巫婆扫帚和叶状体。在本期中，Huang等人（5201–5214）揭示了单个植原体效应器SAP05通过非泛素化的26S蛋白酶体降解介导植物SPL和GATA发育调节器不稳定的分子机制，从而诱导巫婆扫帚。在这张图片中，一个女巫的轮廓被植物包围，显示出女巫特有的扫帚和叶状体症状。植物上的叶蝉表明植原体病害的媒介传播性质。在幕后，无细胞壁的植原体潜伏在背景中。

1. 小胶质细胞通过隧道纳米管分布共同降解纤维状α-突触核蛋白货物

Microglia jointly degrade fibrillar alpha-synuclein cargo by distribution through tunneling nanotubes

小胶质细胞是驻留在中枢神经系统的免疫细胞，通过模式识别受体连接和激活炎症途径对错误折叠的蛋白质作出反应。在此，我们研究了小胶质细胞如何处理和处理α-synuclein（α-syn）原纤维及其清除。我们发现，暴露于α-syn的小胶质细胞通过形成F-肌动蛋白依赖的细胞间连接，将α-syn从过载的小胶质细胞转移到相邻的原始小胶质细胞，在那里α-syn货物迅速有效地降解。降低α-syn负荷可减轻小胶质细胞的炎症反应并提高其存活率。这种降解策略在携带LRRK2 G2019S突变的细胞中受损。我们使用器官型切片培养、双光子显微镜和患者神经病理学证实了小胶质细胞中α-syn组装体的细胞间转移。总之，这些数据确定了小胶质细胞创建“按需”功能网络以改善致病性α-syn清除的机制。

2. 系统延时成像揭示嗅觉回路组装的细胞基础

Cellular bases of olfactory circuit assembly revealed by systematic time-lapse imaging

神经回路组装的特点是同时瞄准来自组成神经元类型的许多神经元过程，但对其动力学了解甚少。在这里，我们使用果蝇嗅觉回路来研究嗅觉受体神经元（ORN）将轴突精确定位于同侧和对侧触角叶的特定肾小球的动态细胞过程。对30种ORN类型的单个轴突进行的延时成像显示，其延伸速度、神经支配时间和同侧分支位置具有丰富的多样性，并确定同侧靶向是通过稳定瞬时间质分支实现的。使用自适应光学校正晶格光片显微镜进行的快速成像显示，在接近目标时，许多显示“探索分支”的ORN类型由平行微管末端分支组成，这些分支来自富含F-肌动蛋白的中枢。触角神经切除揭示了双侧轴突在对侧靶选择中的重要作用，以及ORN轴突在促进突触后伙伴神经元树突细化中的重要作用。总之，这些观察结果为建立接线特异性提供了细胞基础。

3.自然感官环境在秀丽隐杆线虫交配期间驱动各种全脑活动

Natural sensory context drives diverse brain-wide activity during C. elegans mating

自然的目标导向行为通常涉及许多刺激触发成分的复杂序列。了解大脑回路如何组织这些行为需要绘制动物、环境和神经系统之间的相互作用图。在这里，我们使用全脑神经元成像来研究秀丽隐杆线虫雄性交配的全部表现。我们表明，当交配在一系列成分行为中展开时，大脑在每个成分的实例之间的运作方式类似，但在不同的成分之间的运作方式明显不同。当考虑到完整的感觉和行为环境时，每个神经元都会出现独特的角色。神经元之间的功能相关性不是固定的，而是随着行为动力学的变化而变化的。从单个神经元到回路，我们的研究表明，在自然环境中，感觉知觉和运动动作的整合会产生多种多样的全脑动力学。

4.TRPV1 的结构快照揭示了多峰功能的机制

Structural snapshots of TRPV1 reveal mechanism of polymodal functionality

许多瞬时受体电位（TRP）通道对不同的刺激作出反应，并有条件地传导大小阳离子。这种功能可塑性可能是由一种独特的动态离子选择性过滤器实现的，该过滤器由生理因素调节。目前缺少的是一系列中间结构状态的“照片”，它们直接解决了这一假设，并揭示了这种动态通道调节背后的具体机制。在这里，我们利用低温电子显微镜（cryo EM）可视化辣椒素受体TRPV1的构象转变，作为一个模型，以了解选择性过滤器响应致痛剂（包括质子、香草酸激动剂和肽毒素）的动态转变如何允许小的和大的有机阳离子渗透。这些结构还揭示了调控配体结合亚态的机制，以及靠近选择性过滤器和细胞质门的关键位点之间的变构偶联。这些见解为理解TRP通道作为多模信号积分器的功能提供了一个通用框架。

5. 心脏钠通道的开态结构和孔门控机制

Open-state structure and pore gating mechanism of the cardiac sodium channel

心跳由电压门控钠通道NaV1.5启动，NaV1.5快速打开并触发心脏动作电位；然而，孔隙开放的结构基础仍然未知。在这里，我们用突变阻断了快速失活，并捕获了难以捉摸的开放态结构。快速失活门离开其受体，允许孔隙衬里S6段不对称打开，S6段在细胞内末端弯曲和旋转，以将激活门扩张至∼直径10Å。分子动力学分析预测Na+电导的生理速率。开放态孔隙阻滞剂普罗帕酮以高亲和力结合，通过开放的激活门和开窗揭示药物进入途径。与突变结果的比较提供了针对激活和快速失活门的心律失常突变的结构图。这些结果从原子水平深入了解了动作电位产生、开放状态药物阻断和引发心跳的心脏钠通道快速失活的分子事件。

9. 通过不依赖泛素的蛋白质降解对宿主发育的寄生调节

Parasitic modulation of host development by ubiquitin-independent protein degradation

某些专性寄生虫在其宿主中诱导复杂而实质性的表型变化，从而有利于它们传播到其他营养水平。然而，这些变化背后的机制在很大程度上仍然未知。在这里，我们展示了昆虫载体植物病原植原体的SAP05蛋白效应子如何控制几种植物发育过程。这些效应物同时延长了寄主寿命，并诱导叶片和不育枝、植原体和载体定殖的器官的丛枝病样增殖。SAP05通过一个依赖于劫持不依赖于底物泛素化的植物泛素受体RPN10的过程，介导SPL和GATA发育调节因子的同时降解。RPN10在真核生物中高度保守，但SAP05不结合昆虫载体RPN10。植物RPN10中的两个氨基酸替换产生一种对SAP05活性具有抗性的功能变体。因此，一种效应蛋白能够使专性寄生植原体在其宿主中诱导过多的发育表型。

10. ERα 是一种维持肿瘤细胞存活和耐药性的 RNA 结合蛋白

ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance

雌激素受体α（ERα）是一种激素受体，是70%以上乳腺癌的关键驱动因子，几十年来一直作为转录因子进行研究。出乎意料的是，我们发现ERα是一种有效的非标准RNA结合蛋白。我们发现ERαRNA结合功能与其结合DNA的活性不耦合，对乳腺癌的进展至关重要。利用全基因组交叉连接免疫沉淀（CLIP）测序和功能性CRISPRi筛查，我们发现ERα相关的mRNAs维持癌细胞适应性并诱导细胞对应激的反应。在机制上，ERα控制RNA代谢的不同步骤。特别是，我们证明ERαRNA结合介导XBP1的选择性剪接以及eIF4G2和MCL1 mRNA的翻译，这有助于在应激条件下存活并维持癌细胞对三苯氧胺的耐药性。因此，ERα是一种多方面的RNA结合蛋白，这种活性改变了我们对潜在癌症发展和药物反应的转录后调控的认识。

11. 受损的核膜完整性驱动 TREX1 依赖性 DNA 损伤和肿瘤细胞侵袭

Compromised nuclear envelope integrity drives TREX1-dependent DNA damage and tumor cell invasion

尽管导致核膜受损的突变会导致肌肉营养不良或加速衰老等疾病，但机械性核膜破裂的后果尚不清楚。在这里，我们发现核膜破裂诱导DNA损伤，促进未转化细胞的衰老，并诱导人类乳腺癌细胞的侵袭表型。我们发现内质网（ER）相关的核酸外切酶TREX1在核膜破裂后易位到细胞核中，并且是诱导DNA损伤所必需的。在乳腺导管内，细胞拥挤导致核膜破裂，产生TREX1依赖性DNA损伤，从而推动原位癌进展到浸润阶段。DNA损伤和核膜破裂标记物也在人类肿瘤浸润边缘富集。我们认为，机械损伤细胞核中的DNA损伤可能通过调节正常和转化细胞的增殖和细胞外基质降解而影响拥挤组织的病理生理学。

12.3'UTR 变异的全基因组功能筛选揭示了人类疾病和进化的因果变异

Genome-wide functional screen of 3′UTR variants uncovers causal variants for human disease and evolution

3′非翻译区（3′UTR）变异与人类的特征和疾病密切相关，但很少有因果关系被确定。我们开发了3′UTR的大规模平行报告分析（MPRAu），以敏感地分析12173个3′UTR变体。我们将MPRAu应用于六种人类细胞系，重点关注与全基因组关联研究（GWAS）和人类进化适应相关的遗传变异。MPRAu扩展了我们对3′UTR功能的理解，表明简单序列主要解释3′UTR调节活性。我们采用MPRAu来揭示碱基对分辨率的不同分子机制，包括富含腺苷酸尿苷酸（AU）的LEPR元素与东亚人潜在的代谢进化适应有关。我们推荐了数百个3′UTR因果变异体，这些变异体具有遗传精细定位的表型关联。利用内源性等位基因替换，我们描述了一种干扰调节病毒防御基因TRIM14的miRNA位点的变体和一种改变PILRB丰度的变体，指出了年龄相关性黄斑变性转录变化的原因变体。

https://www.cell.com/cell/issue?pii=S0092-8674(20)X0021-3