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本期导读【May 13, 2021 Volume 184，Issue 10】

1. 爱琴海文明的基因组史

2.SARS-CoV-2b.1.1.7在美国的出现和快速传播

3.SARS-CoV-2变异株B.1.1.7在美国的早期引入和传播

4. SARS-CoV-2在免疫受损宿主中的进化揭示了共同的中和逃逸机制

5. TOP1抑制疗法对SARS-CoV-2诱导的致死性炎症的保护作用

6. 群体规模的组织转录组学将长非编码RNA映射到复杂疾病

7. 激酶介导的RAS信号转导途径

8. 细菌鞭毛马达装配与扭矩传递的结构基础【朱永群@浙江大学】

9. LanCLs将谷胱甘肽添加到蛋白质组磷酸化位点产生的脱氢氨基酸中

10. 伴侣介导的自噬防止神经元亚稳态蛋白质组崩溃

11. 减少乙酰化tau对脑损伤有神经保护作用

12. 波状多巴胺动力学作为一种时空信用分配机制

13. 前额叶深投射神经元通过持续反馈监测实现认知灵活性

14. 视觉皮层的高精度编码

封面：自英国于2020年12月首次检测到B.1.1.7谱系分类以来，SARS-CoV-2变异的演变一直主导着公众讨论。在本期中，Washington et al.（2587–2594）和Alpert et al.（2595–2604）使用SARS-CoV-2基因组序列的独立和互补数据集，就B.1.1.7引入美国一事得出了平行结论。这两项研究都进行了系统发育分析，以确定在2020年11月底和12月初发生的几个独立引入事件，这些事件导致了美国的持续社区传播和指数增长，从而超越了其他流通谱系。封面图像描绘了一个赛道的隐喻，以表示较老的SARS-CoV-2谱系（如B.1.2和B.1）与新兴变种B.1.1.7之间的进化竞争。SciStories LLC的艺术品。

1. 爱琴海宫殿文明的基因组史

The genomic history of the Aegean palatial civilizations

基克拉底、米诺斯和希腊（迈锡尼）文化定义了希腊的青铜时代（BA）。都市主义、复杂的社会结构、手工艺和农业专业化以及最早的写作形式都是这个标志性时期的特征。作者对爱琴海三种BA培养物的6个早中期BA全基因组和11个线粒体基因组进行了测序。早期的BA（EBA）基因组是同质的，它们的大部分祖先来自新石器时代的爱琴海区域，这与早期的假设相反，即新石器时代的EBA文化变迁是由于大量的人口更替。爱琴海文明的形成是由爱琴海以东相对小规模的迁徙造成的，安纳托利亚人也发现了与高加索有关的祖先。相比之下，希腊北部的中BA（MBA）个体在表现上与EBA群体不同（50%的庞蒂克里海草原相关祖先，约公元前2600-2000年）。MBA期间的这种基因流事件有助于形成今天的希腊基因组。

2.SARS-CoV-2b.1.1.7在美国的出现和快速传播

Emergence and rapid transmission of SARS-CoV-2 B.1.1.7 in the United States

在英国首次发现的传染性极强的B.1.1.7型SARS-CoV-2已经在全世界范围传播。利用S基因靶向（SGTF）和SARS-CoV-2基因组测序，作者调查了这种变异在美国（US）的流行情况和动态，追踪其早期出现。作者发现，虽然B.1.1.7的比例因州而异，但该变异以逻辑速率增加，大约每周增加一倍，传播率增加40%-50%。作者研究发现，早在2020年11月底，美国就有几次独立发现了B.1.1.7，社区传播在数月内将其传播到大多数州。研究表明，美国正处于与B.1.1.7占主导地位的其他国家相似的轨道上，需要立即采取果断行动，将COVID-19的发病率和死亡率降至最低。

3.SARS-CoV-2变异株B.1.1.7在美国的早期引入和传播

Early introductions and transmission of SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 in the United States

首次在英国发现的SARS-CoV-2病毒B.1.1.7的出现和传播已成为全球公共卫生关注的问题，因为它的传播性增加。自2020年12月以来，美国已发现2500多例与该变异相关的COVID-19病例，但具体传播的关联相对未知。利用旅行、基因组和诊断数据，作者强调B.1.1.7在美国的主要入境口岸是纽约、加利福尼亚和佛罗里达。此外，作者发现了许多独立的B.1.1.7出现的地点的证据，这些地点从2020年12月初开始，到本月底开始在州际传播开来。最后，作者预测到3月中下旬，B.1.1.7将成为许多州的主要病毒谱系。因此，迫切需要加强对B.1.1.7和其他变种的基因组监测，以便更好地为公共卫生反应提供信息。

4. SARS-CoV-2在免疫受损宿主中的进化揭示了共同的中和逃逸机制

SARS-CoV-2 evolution in an immunocompromised host reveals shared neutralization escape mechanisms

许多人对SARS-CoV-2产生几乎相同的抗体反应。为了深入了解病毒棘突蛋白受体结合域（RBD）如何在对常见抗体应答的反应中进化，作者研究了持续感染的免疫功能低下个体在病毒进化过程中发生的突变。作者使用抗体Fab/RBD结构来预测，并用假型来证实，在晚期进化的S变异体中发现的突变具有了从健康的COVID-19恢复期供体分离到的一类SARS-CoV-2中和抗体的耐药性。结果进一步表明，亲和力成熟对野生型病毒中和不重要，但对中和广度至关重要。研究结果预示着突变的病毒正在全球传播中出现新的变异，作者的结果对S-导向的对抗措施的长期有效性有重要影响。

5. TOP1抑制疗法对SARS-CoV-2诱导的致死性炎症的保护作用

TOP1 inhibition therapy protects against SARS-CoV-2-induced lethal inflammation

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的大流行目前正影响着全世界数百万人的生命。大型回顾性研究表明，炎性细胞因子和促炎因子水平的升高与疾病严重程度和死亡率的增加有关。在这里，利用多维表观遗传学、转录、体外和体内分析，作者报告拓扑异构酶1（TOP1）抑制抑制SARS-CoV-2诱导的致死性炎症。两剂量的topotecan（TPT）是FDA批准的TOP1抑制剂，可抑制感染诱导的仓鼠炎症反应。在转基因小鼠模型中，感染后4天的TPT治疗可降低发病率并挽救死亡率。这些结果支持了TOP1抑制作为一种有效的针对严重SARS-CoV-2感染的宿主导向疗法的潜力。TPT及其衍生物在大多数国家都是廉价的临床级抑制剂。需要进行临床试验，以评估重组TOP1抑制剂对人类严重冠状病毒病2019（COVID-19）的疗效。

6. 群体规模的组织转录组学将长非编码RNA映射到复杂疾病

Population-scale tissue transcriptomics maps long non-coding RNAs to complex disease

长非编码RNA（lncRNA）基因对分子和细胞功能有着广泛而重要的影响。然而，在成千上万的lncRNA基因中，识别与疾病或性状相关的亚群仍然是一个重大的挑战。为了系统地描述这些lncRNA基因的特征，作者使用基因型组织表达（GTEx）项目v8遗传和多组织转录组学数据，分析了141 00个lncRNA基因在49个组织中的表达、遗传调控、细胞背景和性状关联，共有101个不同的复杂遗传性状。利用这些方法，作者鉴定了1432个lncRNA基因-性状关联，其中800个不能用相邻蛋白质编码基因的强效应来解释。这包括lncRNA数量性状基因座与炎症性肠病、1型和2型糖尿病以及冠心病之间的关联，以及与体重指数之间的罕见变异关联。

7. 激酶介导的RAS信号转导途径

Kinase-mediated RAS signaling via membraneless cytoplasmic protein granules

受体酪氨酸激酶（RTK）介导的下游效应器通路的激活，如RAS-GTPase/MAP激酶（MAPK）信号级联，被认为只发生在哺乳动物细胞的脂质膜室。在这里，作者揭示了一种无膜的、基于蛋白质颗粒的亚细胞结构，它可以在癌症中激活RTK/RAS/MAPK信号。嵌合（融合）癌蛋白涉及特定的RTK，包括ALK和RET，进行从头的高阶组装从而形成无膜胞质蛋白颗粒并且主动发出信号。这些致病性生物分子凝聚物局部聚集RAS激活复合物GRB2/SOS1，并以非脂膜依赖的方式激活RAS。RTK蛋白颗粒的形成对癌细胞RAS/MAPK信号的输出至关重要。作者鉴定了一组蛋白质颗粒组分，并建立了RTK癌蛋白形成无膜蛋白颗粒的结构规则。作者的发现揭示了无膜，高阶细胞质蛋白组装作为一个独特的亚细胞平台维持致癌RTK和RAS信号。

8. 细菌鞭毛马达装配与扭矩传递的结构基础【朱永群@浙江大学】

Structural basis of assembly and torque transmission of the bacterial flagellar motor

细菌鞭毛马达是一种超分子蛋白质机器，驱动鞭毛旋转运动，是细菌在不同环境中生存所必需的，也是致病性的关键决定因素。鞭毛运动的详细结构尚不清楚。在这里，作者提出了一个原子分辨低温电子显微镜（cryo-EM）结构的细菌鞭毛马达与钩，组成175亚单位的分子量约6.3丙二醛。该结构揭示了从MS环伸出的10个肽与FlgB和FliE亚基介导了从MS环到杆的扭矩传递，并克服了马达中旋转结构和螺旋结构之间的对称性失配。LP环与远端杆接触并施加静电力以支持其旋转和扭矩传输至吊钩。这项工作为鞭毛马达的结构、组装和扭矩传递机制提供了详细的分子信息。

9. LanCLs将谷胱甘肽添加到蛋白质组磷酸化位点产生的脱氢氨基酸中

LanCLs add glutathione to dehydroamino acids generated at phosphorylated sites in the proteome

酶介导的损伤修复或减轻在核酸中很常见，但是在蛋白质很罕见。蛋白质损伤的例子是在发病机制和衰老过程中，磷酸化的Ser/Thr对脱氢丙氨酸/脱氢丁酸（Dha/Dhb）的清除。细菌LanC酶利用Dha/Dhb在抗菌肽中形成碳硫键，但真核LanC样（LanCL）的功能尚不清楚。作者发现LanCLs催化蛋白质中的Dha/Dhb与谷胱甘肽的结合，从而驱动不可逆的C-谷胱甘肽化。发展了化学酶法在激酶磷酸调节位点选择性地结合Dha/Dhb。在人类MAPK-MEK1中，这种“消除损伤”产生异常激活的激酶，这些激酶被LanCL介导的C-谷胱甘肽化作用所失活。对具有消除损伤的内源性蛋白质（eliminylome）的调查也表明它是亲电反应的一个来源。因此，LanCLs从蛋白质组中去除这些反应性亲电体及其潜在的失调效应。由于LanCL基因敲除可导致小鼠过早死亡，这种蛋白损伤的修复在生理上显得尤为重要。

10. 伴侣介导的自噬防止神经元亚稳态蛋白质组崩溃

Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome

衰老过程中蛋白质稳定网络的组成部分功能失调，神经元中蛋白质质量控制的降低被认为促进了神经退行性变。在这里，作者研究了伴侣介导的自噬（CMA）在神经元蛋白质稳态中的作用，CMA是一种选择性的自噬，可降解神经退行性变相关蛋白。利用具有系统性和神经元特异性CMA阻断的小鼠模型，作者证明神经元CMA的丢失导致神经元功能改变、神经元亚稳态蛋白质组的选择性改变和蛋白质毒性，所有这些和人老化相似。在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型上施加CMA缺失对聚集风险的蛋白质组具有协同负效应，从而增加神经元疾病的脆弱性并加速疾病进展。相反，在两种不同的AD实验小鼠模型中，CMA的化学增强改善了病理学。作者的结论是，功能性CMA通过维持蛋白质组的一个亚组来维持神经元的蛋白质稳定，其错误折叠的风险高于一般蛋白质组。

11. 减少乙酰化tau对脑损伤有神经保护作用

Reducing acetylated tau is neuroprotective in brain injury

创伤性脑损伤（TBI）是阿尔茨海默病（AD）最大的非遗传、非衰老相关的危险因素。作者在这里报告，TBI诱导tau乙酰化（ac-tau）的乙酰化也同样发现在人类AD的大脑。这是由S-亚硝基化-GAPDH介导的，它同时使Sirtuin1脱乙酰酶失活并激活p300/CBP乙酰转移酶，增加神经元ac-tau。随后tau的错误定位导致神经退行性变和神经行为损伤，ac-tau在血液中积聚。阻断GAPDH的S-亚硝基化、抑制p300/CBP或刺激Sirtuin1均能保护小鼠免受TBI后的神经退行性变、神经行为损伤以及血液和脑中ac-tau的积聚。因此，Ac-tau是TBI的治疗靶点和潜在的血液生物标志物，可能代表TBI和AD之间的病理融合。有TBI史的AD患者大脑中Ac-tau的增加进一步增强，接受p300/CBP抑制剂沙柳酸盐或二氟尼柳的患者表现出AD和临床诊断TBI的发病率降低。

12. 波状多巴胺动力学作为一种时空信用分配机制

Wave-like dopamine dynamics as a mechanism for spatiotemporal credit assignment

重要的证据支持多巴胺通过编码奖赏预测错误来塑造学习的观点。然而，纹状体靶区是否接受基于区域功能特化的定制多巴胺动力学尚不清楚。在这里，作者报告了多巴胺轴突的波状时空活动模式，并通过背侧纹状体释放。这些波在激活基序之间切换，并将多巴胺瞬变组织成功能相关纹状体亚区内的局部簇。值得注意的是，当奖赏依赖于动物行为时，波的轨迹是根据任务需求定制的，当奖赏独立于行为反应时，波的轨迹从背内侧向背外侧纹状体传播。作者提出了一个计算架构，其中纹状体多巴胺波是雕刻有关机构的推理，并提供了一种机制直接分配到专门纹状体亚区。奖赏追踪过程中的背内侧多巴胺活动表明了工具控制的程度，并与奖赏波相互作用和预测未来的行为调整。

13. 前额叶深投射神经元通过持续反馈监测实现认知灵活性

Prefrontal deep projection neurons enable cognitive flexibility via persistent feedback monitoring

认知灵活性，即根据不断变化的刺激-反应-奖赏关系改变策略的能力，是更新学习行为的关键。注意力转移是一种认知灵活性的测试，它依赖于前额叶皮层（PFC）的活动。然而，目前尚不清楚PFC神经元在支持集合移位中起什么作用。利用光遗传学和双光子钙成像技术，作者证明了内侧PFC活性在集合移位过程中并不偏向感觉运动反应，而是通过编码试验反馈信息来实现集合移位，这一作用在其他情况下已经被证实。出乎意料的是，PFC细胞的功能特性并没有随着其传出投射靶点的改变而改变。相反，试验反馈的表征形成了一个拓扑梯度，细胞对反馈信息的选择性更强，位于离软脑膜表面更远的位置，那里来自前扣带回皮质的传入信息更密集。这些发现确定了深PFC投射神经元在通过行为反馈监测实现集转移中的关键作用。

14.视觉皮层的高精度编码

High-precision coding in visual cortex

视觉皮层中的单个神经元为大脑提供了不可靠的视觉特征估计。目前尚不清楚单个神经元的变异性是否与大量神经群体相关，从而损害刺激的整体编码。作者分别在定向解码任务中同时记录了小鼠初级视觉皮层（V1）和高阶视觉区的50000个神经元，并测量了0.35的刺激辨别阈值° 和0.37°。这些神经阈值几乎是小鼠行为辨别阈值的100倍。这种差异不能用刺激特性或唤醒状态来解释。此外，感觉辨别任务中的行为变异性不能用V1的神经变异性来解释。相反，行为相关的神经活动在非感觉性脑区网络中动态产生。这些结果表明，小鼠的知觉辨别受到下游译码器的限制，而不是感官表征中的神经噪声。