本期导读

1. 在活细胞表面上N-聚糖修饰的小RNA

2.剪接位点m6A甲基化阻止U2AF35结合抑制RNA剪接

3.PP2A-整合子-CDK9轴微调转录并且可以在癌症中靶向治疗

4.中性粒细胞弹性蛋白酶选择性杀死癌细胞并减弱肿瘤发生

5.GSDMB的致病泛素化抑制NK细胞杀菌功能

6. SARS-CoV-2中和抗体和合胞体调节的结构洞察

7. SARS-CoV-2变体和SARS-CoV交叉中和背后的B细胞基因组学

8.跨等皮质和海马结构的转录组细胞类型的分类

9.人类海马和内鼻皮质的相位进动

10.东北亚人口历史从晚更新世到全新世

11.通过RAD51增强的同源修复有效的胚胎纯合基因转化

1.在活细胞表面上N-聚糖修饰的小RNA

Small RNAs are modified with N-glycans and displayed on the surface of living cells

聚糖修饰脂质和蛋白质，介导生命各个领域的分子间和分子内相互作用。RNA不被认为是糖基化的主要靶标。在这里，作者用证据证明哺乳动物使用RNA作为糖基化的第三个支架来挑战这一观点。使用一系列化学和生物化学方法，作者发现保守的小非编码RNA带有唾液酸化聚糖。这些“glycoRNA”存在于多种细胞类型和哺乳动物物种，培养细胞和体内。GlycoRNA组装依赖于规范的N-聚糖生物合成机制，并导致富含唾液酸和岩藻糖的结构。活细胞的分析显示大多数glycoRNA存在于细胞表面并且可以与抗dsRNA抗体和Siglec受体家族的成员相互作用。总的来说，这些发现表明RNA生物学和糖生物学之间存在直接的界面，并且RNA在细胞外生物学中的作用扩大。

2. 剪接位点m6A甲基化阻止U2AF35结合抑制RNA剪接

Splice site m6A methylation prevents binding of U2AF35 to inhibit RNA splicing

N6-甲基腺苷（m6A）RNA修饰广泛用于改变mRNA的命运。在这里，作者证明了秀丽隐杆线虫METT-10（小鼠METTL16的直系同源物）在S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成酶前mRNA的3'剪接位点（AG）上沉积m6A标记，这抑制了其正确的剪接和蛋白质产生。该机制由丰富的饮食触发，并作为m6A介导的开关来停止SAM产生并调节其体内平衡。尽管哺乳动物SAM合成酶pre-mRNA不受此机制调控，但作者显示3'剪接位点m6A的剪接抑制在哺乳动物中是保守的。该修饰通过物理防止必需的剪接因子U2AF35识别3'剪接位点而起作用。作者证明使用剪接位点m6A是一种古老的剪接调控机制。

 3. PP2A-整合子-CDK9轴微调转录并且可以在癌症中靶向治疗

The PP2A-Integrator-CDK9 axis fine-tunes transcription and can be targeted therapeutically in cancer

RNA聚合酶II（RNAPII）的基因表达受转录周期中离散检查点的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的严格控制。转录起始后的暂停检查点主要由CDK9控制。作者发现CDK9介导的RNAPII驱动的转录在功能上与由整合子复合物亚基INTS6募集到转录位点的蛋白磷酸酶2A（PP2A）复合物相反。PP2A动态拮抗关键CDK9底物（包括DSIF和RNAPII-CTD）的磷酸化。INTS6的缺失导致对由CDK9抑制介导的肿瘤细胞死亡的抗性，CDK9磷酸底物的转换减少和急性致癌转录反应的扩增。药理学PP2A活化与CDK9抑制协同杀死白血病和实体瘤细胞，在体内提供治疗益处。这些数据表明，基因表达的精细控制依赖于整个转录周期中激酶和磷酸酶活性之间的平衡，该过程在癌症中失调，可以在治疗上利用。

4. 中性粒细胞弹性蛋白酶选择性杀死癌细胞并减弱肿瘤发生

Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis

癌细胞遗传变异性和与宿主细胞的相似性阻碍了广泛的抗癌疗法的发展。作者先天的免疫系统进化为清除遗传多样的病原体并限制宿主毒性；然而，先天免疫是否/如何在癌症中产生类似的效果尚不清楚。在这里，作者表明，人类，但不是鼠类，中性粒细胞释放催化活性中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE）杀死许多癌细胞类型，同时保留非癌细胞。ELANE蛋白水解释放CD95死亡结构域，其与组蛋白H1同种型相互作用以选择性地根除癌细胞。ELANE减弱原发性肿瘤生长并产生CD8+T细胞介导的远隔效应以攻击远处转移。猪胰弹性蛋白酶（ELANE同系物）抵抗肿瘤衍生的蛋白酶抑制剂并且表现出显着改善的治疗功效。总之，作者的研究表明，ELANE杀死遗传多样的癌细胞，对非癌细胞的毒性最小，提高了将其作为广泛的抗癌疗法的可能性。

5. GSDMB的致病泛素化抑制NK细胞杀菌功能

Pathogenic ubiquitination of GSDMB inhibits NK cell bactericidal functions

Gasdermin B（GSDMB）属于执行炎性细胞死亡程序的成孔细胞溶解素的大家族。虽然遗传研究已将GSDMB多态性与人类疾病联系起来，但其在对病原体的免疫应答中的功能仍然知之甚少。在这里，作者报告了GSDMB与由肠侵袭性弗氏志贺氏菌分泌的IpaH7.8效应蛋白之间的动态宿主-病原体冲突。作者显示IpaH7.8泛素化并靶向GSDMB用于26S蛋白酶体破坏。这种毒力策略通过抑制颗粒酶A介导的GSDMB活化来保护志贺氏菌免受自然杀伤细胞的杀菌活性。与大多数gasdermin家族成员的典型功能相反，GSDMB不通过裂解宿主细胞来抑制志贺氏菌。相反，它通过识别革兰氏阴性细菌膜上发现的磷脂表现出直接的杀微生物活性。这些发现使GSDMB成为细胞内细菌杀灭的中心刽子手，并揭示了病原体用来抵消这种宿主防御系统的机制。

6. SARS-CoV-2中和抗体和合胞体调节的结构洞察

Structural insight into SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and modulation of syncytia

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的感染通过病毒刺突蛋白与宿主受体血管紧张素转换酶2（ACE2）的结合开始，然后融合病毒和宿主膜。尽管阻断这种相互作用的抗体作为早期冠状病毒病2019（COVID-19）疗法正在紧急使用，但中和效力的确切决定因素仍然未知。作者发现了一系列有效阻断ACE2结合但对活病毒表现出不同中和效力的抗体。令人惊讶的是，这些中和抗体可以抑制或增强尖峰介导的膜融合和合胞体的形成，这与COVID-19患者的慢性组织损伤有关，穗-抗体复合物的多种结构具有不同的结合模式，其不仅阻断ACE2结合，而且改变由ACE2结合触发的穗蛋白构象循环。作者表明，稳定不同的穗构象导致调节穗介导的膜融合与深刻的影响COVID-19病理学和免疫。

7. SARS-CoV-2变体和SARS-CoV交叉中和背后的B细胞基因组学

B cell genomics behind cross-neutralization of SARS-CoV-2 variants and SARS-CoV

单克隆抗体（mAb）是疫苗和治疗设计中的焦点，以抵消严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）及其变体。在这里，作者将B细胞分选与单细胞VDJ和RNA测序（RNA-seq）和mAb结构相结合，以表征B细胞对SARS-CoV-2的反应。作者显示SARS-CoV-2特异性B细胞库由转录组成。不同的B细胞群，细胞产生有效中和抗体（nAb），定位于两个簇中类似于记忆和激活的B细胞。来自与SARS-CoV-2刺突三聚体复合的这两个簇的选定nAb的低温电子显微镜结构显示识别各种受体结合结构域（RBD）表位。其中一种单克隆抗体BG10-19将加标三聚体锁定在闭合构象中，以有效中和SARS-CoV-2，最近出现的突变体B.1.1.7和B.1.351，以及SARS-CoV并与之交叉反应。异源RBD。总之，作者的结果表征了SARS-CoV-2特异性B细胞之间的转录差异，并揭示了交叉中和Ab靶标，这将为针对冠状病毒的免疫原和治疗设计提供信息。

8. 皮质和海马结构的转录组细胞类型的分类

A taxonomy of transcriptomic cell types across the isocortex and hippocampal formation

哺乳动物大脑中的皮质和海马结构（HPF）在感知，认知，情感和学习中起关键作用。作者描述了覆盖整个成年小鼠等皮质和HPF的130万个细胞，并衍生出转录组细胞类型分类法，揭示了谷氨酸能和GABA能神经元类型的全面库。与HPF具有更简单的细胞组织的传统观点相反，作者发现HPF中的一整套谷氨酸能类型与六层isocortex中发现的所有主要亚类同源，表明HPF和isocortex共享共同的电路组织。作者还确定了沿着等皮质深度，穿过等皮质片以及海马和下丘脑的多个维度的细胞类型的大规模连续和分级变化。总体而言，作者的研究建立了哺乳动物等皮质和海马结构的分子结构，并开始阐明其与这两种脑结构的发育，进化，连接性和功能的潜在关系。

9. 人类海马和内鼻皮质的相位进动

Phase precession in the human hippocampus and entorhinal cortex

了解我-们在哪里以及我-们要去哪里对许多行为至关重要，包括导航和记忆。这种能力背后的一个潜在的神经元机制是相位进动，其中空间调谐的神经元通过在局部网络θ振荡的逐渐早期阶段激活来表示位置序列。基于对啮齿动物的研究，研究人员假设相位进动可能是代表学习和记忆顺序事件的一般神经模式。通过在空间导航期间记录人类单神经元活动，作者显示人类海马和内嗅皮层中空间调谐的神经元表现出相位进动。此外，除了位置的神经表示之外，作者还展示了与特定目标状态相关的相位进动的证据。因此，作者的研究结果将θ相进动扩展到人类，并表明这种现象对空间和非空间信息的神经表示具有广泛的功能作用。

10. 东北亚人口历史从晚更新世到全新世

The deep population history of northern East Asia from the Late Pleistocene to the Holocene

天元个人证明，早在4万年前（ka），东北亚就有现代人居住。使用从阿穆尔地区25个年龄在33.6-3.4 ka的个体获得的全基因组数据，作者显示天元相关的祖先在末次冰期最大值（LGM）之前在东北亚广泛分布。在LGM stadial附近，最早的东北亚出现在阿穆尔地区，这个人口是古代东北亚人的基础。阿穆尔地区的人口保持了14 ka的遗传连续性，这些早期居民代表了古代古西伯利亚人所知的最接近的东亚来源。作者还观察到，LGM后EDAR V370A可能已经升高到高频，这表明其选择的可能时机。这项研究深入研究了东北亚的人口动态。

11. 通过RAD51增强的同源修复有效的胚胎纯合基因转化

Efficient embryonic homozygous gene conversion via RAD51-enhanced interhomolog repair

为了寻找提高敲入效率的因素从而用于非人灵长类动物疾病模型的产生，作者发现链交换蛋白RAD51可以通过同源修复（IHR）显着增加小鼠胚胎中Cas9介导的纯合敲入。）机制。IHR是减数分裂的标志，但仅在体细胞中以低频发生，其在受精卵中的发生是有争议的。使用多种方法，作者为早期胚胎中的内源性IHR机制提供了可以通过RAD51增强的证据。可以利用该过程利用外源供体从野生型合子产生纯合子，并在没有外源模板的情况下将杂合等位基因转化为纯合等位基因。此外，作者确定了其他IHR促进因素并描述了IHR事件的特征。总之，作者的发现显示了小鼠胚胎中IHR的确凿证据，并描述了增强基因转化的有效方法。