1. 全球城市微生物群和抗菌药物耐药性的宏基因组图谱

2. 人类早期发育过程中的微生物暴露引发胎儿免疫细胞

3. TRIM7抑制肠道病毒复制并促进具有增加的致病性的病毒变体的出现

4. 尖峰L452R SARS-CoV-2变体的传播，感染性和中和

5. 蝙蝠冠状病毒RaTG13病毒与人类和其他物种中ACE2的结合和分子基础【高福】

6. 抗体靶向SARS-CoV-2刺突蛋白上的感染性增强位点

7. 低剂量Ad26.COV2.S对恒河猴SARS-CoV-2攻击的保护作用

8. N7甲基转移酶和3'-5'核糖核酸外切酶与SARS-CoV-2聚合酶的偶联揭示了封端和校对的机制【娄智勇@清华大学】

9. 克里米亚-刚果出血热人类幸存者的保护性中和抗体

10. 脂肪分解驱动组成型活性受体GPR3的表达以诱导脂肪产热

11. 全长人LRRK2的结构分析

12. ZAR1抗性体是触发植物免疫信号的钙渗透通道【周俭民@中科院】

封面：G蛋白偶联受体通过配体的结合被典型激活。在这个问题上，Sveidahl-Johansen等人（3502-3518）发现组成性活性受体GPR3独立于表观可溶性配体发挥功能，而是在基因表达水平上受到调节。在棕色脂肪细胞中，这种调节是由脂肪细胞内产生的脂解信号进行的，该信号诱导GPR3转录。由于其固有的活性，GPR3在到达细胞表面时开始发出信号，从而驱动线粒体能量消耗和产热程序的其他标志。封面技术利用棕色脂肪细胞中GPR3控制的非标准元素，特别是存在于受体本身中的GPR3的固有信号能力，并为脂肪细胞提供先前未被认可的自主性程度。这些内在力量的主题被描绘成曼荼罗的形式，因为这些符号的圆形排列被著名的精神病学家卡尔·荣格解释为“自我”的化身。

1.全球城市微生物群和抗菌药物耐药性的宏基因组图谱

A global metagenomic map of urban microbiomes and antimicrobial resistance

作者提供了一个全球地图集，其中包括3年来来自60个城市的公共交通系统的4728个宏基因组样本，代表了第一个系统的全球城市微生物生态系统目录。该图谱提供了参考数据库中未发现的微生物菌株，功能特征，抗微生物抗性（AMR）标记和遗传元件的注释地理空间分布，包括10928种病毒，1302种细菌，2种古细菌和838532种CRISPR阵列。作者确定了4246种已知的城市微生物物种，并在97%的样本中发现了与人类共生生物不同的31种物种。AMR基因的概况在城市的类型和密度方面差异很大。城市表现出不同的微生物分类学特征，这是由气候和地理差异驱动的。这些结果构成了一个高分辨率的全球宏基因组图谱，可以发现生物和基因，突出潜在的公共卫生和法医应用，并提供城市AMR负担的文化独立视图。

2.人类早期发育过程中的微生物暴露引发胎儿免疫细胞

Microbial exposure during early human development primes fetal immune cells

人类胎儿免疫系统在妊娠早期开始发育；然而，导致胎儿免疫启动的因素仍然难以捉摸。作者探讨了子宫内微生物制剂的潜在暴露及其对胎儿组织中记忆T细胞活化的贡献。作者使用16S rRNA基因测序分析了胎儿器官中的微生物，并在妊娠中期的胎儿肠道，皮肤，胎盘和肺中检测到低但一致的微生物信号。作者在胎儿组织中鉴定了几种活细菌菌株，包括葡萄球菌和乳酸杆菌，其诱导胎儿肠系膜淋巴结中记忆T细胞的体外活化，支持微生物暴露在胎儿免疫引发中的作用。最后，使用SEM和RNA-ISH，作者在14周胎儿肠腔内可视化细菌样结构和真细菌RNA的离散定位。这些发现表明在妊娠中期胎儿器官中选择性存在活微生物，并且对建立免疫能力和在出生前启动具有更广泛的意义。

3.TRIM7抑制肠道病毒复制并促进具有增加的致病性的病毒变体的出现

TRIM7 inhibits enterovirus replication and promotes emergence of a viral variant with increased pathogenicity

为了控制病毒感染，脊椎动物既依赖于可诱导的干扰素反应，又依赖于由“即时”抗病毒效应蛋白组成的特征较差的细胞内在反应。在这里，作者显示E3泛素连接酶TRIM7是一种细胞内在的抗病毒效应物，通过靶向病毒2BC（一种膜重塑蛋白）进行泛素化和蛋白酶体依赖性降解来限制多种人类肠道病毒。由TRIM7施加的选择性压力导致在病毒2C ATP酶/解旋酶中出现具有单点突变的TRIM7抗性柯萨奇病毒。在培养的细胞中，该突变有助于病毒逃避TRIM7，但会损害最佳的病毒复制，这与过度活跃且结构可塑的2C-ATPase相关。出乎意料的是，TRIM7抗性病毒在小鼠中具有复制优势并导致致命的胰腺炎。这些发现揭示了靶向肠道病毒复制的独特机制，并提供了对宿主限制因子施加的病毒进化的益处和权衡的分子洞察。

4.尖峰L452R SARS-CoV-2变体的传播，感染性和中和

Transmission, infectivity, and neutralization of a spike L452R SARS-CoV-2 variant

作者通过对来自美国西部加利福尼亚州44个县的2172个鼻/鼻咽拭子样本进行病毒全基因组测序，确定了一种新出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）变异体。命名为B.1.427/B.1.429表示其两个谱系，该变体于2020年5月出现，从2020年9月至2021年1月，测序病例从0%增加至>50%，相对于野生型，传播率增加18.6%-24%。型循环菌株。该变体在刺突蛋白中携带三个突变，包括L452R取代。作者发现体内B.1.427/B.1.429病毒脱落增加2倍，细胞培养物和肺类器官的L452R假病毒感染增加，尽管相对于携带变体B.1.1.7，B.1.351共有的N501Y突变的假病毒减少，和P.1。抗体中和测定显示恢复期患者和疫苗接种者的中和滴度分别降低4.0至6.7倍和2.0倍。加利福尼亚州更易传播的变异体的流行率增加，抗体中和作用降低，值得进一步研究。

5.蝙蝠冠状病毒RaTG13病毒与人类和其他物种中ACE2的结合和分子基础

Binding and molecular basis of the bat coronavirus RaTG13 virus to ACE2 in humans and other species

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）已在全球范围内传播，引起全球大流行。蝙蝠来源的RaTG13是目前系统发育最相关的病毒。在这里，作者获得了RaTG13受体结合域（RBD）与人ACE2（hACE2）的复杂结构，并评估了RaTG13 RBD与24个其他ACE2直系同源物的结合。通过用SARS-CoV-2 RBD中的对应物取代RaTG13 RBD中的残基，作者发现残基501是在关注变体（VOC）501Y.V1/V2/V3中发现的主要位置，在确定RaTG13的潜在宿主范围。作者还发现SARS-CoV-2可以诱导针对RaTG13的强交叉反应性抗体，并鉴定出可以交叉中和RaTG13假病毒的SARS-CoV-2单克隆抗体（mAb）CB6。这些结果阐明了大鼠的受体结合和宿主适应RaTG13机制，并强调了持续监测动物宿主携带的冠状病毒（CoV）以防止CoV再次溢出的重要性。

6.抗体靶向SARS-CoV-2刺突蛋白上的感染性增强位点

An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies

针对SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合结构域（RBD）的抗体预防SARS-CoV-2感染。然而，针对其他刺突蛋白结构域的抗体的作用在很大程度上是未知的。在这里，作者从2019年冠状病毒病（COVID-19）患者中筛选了一系列抗尖峰单克隆抗体，发现一些针对N末端结构域（NTD）的抗体诱导了RBD的开放构象，从而增强了其结合能力。尖峰蛋白对ACE2和SARS-CoV-2的感染性。突变分析显示：所有感染性增强抗体都识别NTD上的特定位点。结构分析表明，所有感染性增强抗体以类似方式与NTD结合。在严重患者中以高水平检测到针对该感染性增强位点的抗体。此外，作者在未感染的供体中鉴定了针对感染性增强位点的抗体，尽管频率较低。这些发现表明，在SARS-CoV-2感染期间不仅产生中和抗体而且产生增强抗体。

 7.低剂量Ad26.COV2.S对恒河猴SARS-CoV-2攻击的保护作用

Low-dose Ad26.COV2.S protection against SARS-CoV-2 challenge in rhesus macaques

作者以前曾报道，用表达优化的SARS-CoV-2刺突（Ad26.COV2.S）的基于腺病毒血清型26（Ad26）-载体的疫苗进行单次免疫可保护恒河猴免受SARS-CoV-2攻击。为了评价减少剂量的Ad26.COV2.S，30只恒河猴用1× 1011, 5 × 1010, 1.125 × 1010，或2× 109病毒颗粒（vp）Ad26.COV2.S或假，并用SARS-CoV-2攻击。疫苗剂量低至2× 109 vp在支气管肺泡灌洗中提供了强有力的保护，而剂量为1.125× 需要1010 vp来保护鼻拭子。接种疫苗后活化的记忆B细胞和结合或中和抗体滴度与保护效力相关。在次优疫苗剂量下，观察到病毒突破，但未显示疾病增强。这些数据表明，用相对低剂量的Ad26.COV2.S进行的单次免疫有效地保护恒河猴免受SARS-CoV-2攻击，尽管可能需要更高的疫苗剂量来保护上呼吸道。

8.N7甲基转移酶和3'-5'核糖核酸外切酶与SARS-CoV-2聚合酶的偶联揭示了封端和校对的机制

Coupling of N7-methyltransferase and 3′-5′ exoribonuclease with SARS-CoV-2 polymerase reveals mechanisms for capping and proofreading

mRNA的加帽和校对在SARS-CoV-2复制和转录中起重要作用。在这里，作者以确定为Cap（0）-RTC的形式呈现SARS-CoV-2复制转录复合物（RTC）的cryo-EM结构，其偶联由nsp12-NiRAN组成的共转录加帽复合物（CCC），nsp9，具有N-末端外切核糖核酸酶（外显子）和C-末端N7-甲基转移酶（N7-MTase）的双功能nsp14，和nsp10作为nsp14的辅助因子。Nsp9和nsp12 NiRAN将nsp10/nsp14募集到帽（0）-RTC中，形成N7-CCC以在前mRNA的5'末端产生帽（0）（7MeGpppA）。通过cryo-EM观察到的Cap（0）-RTC的二聚体形式提示nsp14外显子的反式回溯机制，以促进与聚合酶nsp12一起校正RNA。这些结果不仅为理解SARS-CoV-2 mRNA的共转录修饰提供了结构基础，而且还揭示了如何维持SARS-CoV-2中的复制保真度。

9.克里米亚-刚果出血热人类幸存者的保护性中和抗体

Protective neutralizing antibodies from human survivors of Crimean-Congo hemorrhagic fever

克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）是世界卫生组织的重点病原体。CCHFV感染引起高度致命的出血热，迫切需要特定的治疗和疫苗。在这里，作者表征人类对天然CCHFV感染的免疫应答，以鉴定靶向病毒糖蛋白的有效中和单克隆抗体（nAb）。竞争实验表明，这些nAb结合Gc亚基中的六个不同抗原位点。通过诱变进一步描绘这些位点并将其映射到Gc的融合前模型上。成对筛选鉴定了提供协同中和的非竞争性nAb的组合。通过双特异性抗体（bsAb）工程物理连接协同nAb对的可变结构域，实现了中和宽度和效力的进一步增强。尽管多种nAb在暴露前或暴露后预防性环境中保护小鼠免受致死性CCHFV攻击，但只有单一bsAb DVD-121-801提供治疗保护。DVD-121-801是适合作为CCHFV治疗剂临床开发的有希望的候选者。

10.脂肪分解驱动组成型活性受体GPR3的表达以诱导脂肪产热

Lipolysis drives expression of the constitutively active receptor GPR3 to induce adipose thermogenesis

产热脂肪细胞具有治疗上吸引人的能量消耗能力，其由配体依赖性激活β-肾上腺素能G蛋白偶联受体（GPCR）。在这里，作者通过组成型活性受体GPR3揭示了GPCR介导的脂肪产热的另一种范例。作者显示GPR3的N末端赋予内在的信号传导活性，导致连续的Gs偶联和cAMP产生而没有外源配体。因此，Gpr3的转录诱导代表与常规GPCR的配体结合平行的调节。因此，单独增加产热脂肪细胞中的Gpr3表达足以驱动能量消耗并抵消小鼠中的代谢疾病。Gpr3转录由脂肪分解信号冷刺激，并且膳食脂肪增强Gpr3依赖性产热以放大对热量过量的响应。此外，作者发现GPR3是人类棕色脂肪细胞必需的，肾上腺素能独立的调节因子。总之，作者的研究结果揭示了通过脂解作用诱导的组成型活性GPR3表达的GPCR控制和产热活化的非规范机制。

11.全长人LRRK2的结构分析

Structural analysis of the full-length human LRRK2

富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）中的突变通常与家族性和散发性帕金森氏病（PD）的发病机理有关。LRRK2调节膜细胞器的关键细胞过程并形成基于微管的致病细丝，但是LRRK2的这些生物学作用的分子基础仍然很神秘。在这里，作者确定了全长人LRRK2的高分辨率结构，揭示了其结构和关键的域间支架元件，以合理化致病突变。LRRK2的激酶结构域以非活性状态捕获，最常见的PD相关突变LRRK2G2019S也采用这种构象。该构象用作构象特异性抑制剂的结构指导设计的框架。作者进一步确定了COR介导的LRRK2二聚体的结构，发现二聚体界面上的单点突变消除了细胞中的致病性细丝。总体而言，作者的研究为LRRK2的生理和病理作用提供了机制上的见解，并为PD的未来治疗干预建立了结构模板。

12.ZAR1抗性体是触发植物免疫信号的钙渗透通道

The ZAR1 resistosome is a calcium-permeable channel triggering plant immune signaling

核苷酸结合，富含亮氨酸的重复受体（NLR）是植物和动物中的主要免疫受体。激活后，拟南芥NLR蛋白ZAR1在体外形成五聚体抗性体并触发植物中的免疫应答和细胞死亡。在这项研究中，作者采用单分子成像来显示活化的ZAR1蛋白可以在质膜中形成五聚体复合物。ZAR1抗性体在非洲爪蟾卵母细胞中以依赖于位于通道孔中的保守酸性残基Glu11的方式显示离子通道活性。预组装的ZAR1抗性体容易掺入平面脂质双层中并显示出钙可渗透的阳离子选择性通道活性。此外，作者显示植物细胞中ZAR1的激活导致Glu11依赖性Ca2+内流，亚细胞结构的扰动，活性氧的产生和细胞死亡。因此，结果支持ZAR1抗性体充当钙可渗透的阳离子通道以触发免疫和细胞死亡。