本期导读

1. DMA-tudor相互作用模块控制体内冷凝物的特异性

2. 大肠杆菌中溶剂质量，转录和染色体折叠的互连

3. VIPP1低聚和维持类囊体膜完整性的结构基础

4. 细菌Vipp1和PspA是古代ESCRT-III膜重塑超家族的成员

5. PspA采用类似ESCRT III的折叠并重塑细菌膜

6. Scap结构突出了胆固醇感应中交织的腔环旋转的关键作用

7. 由细胞基质与细胞-细胞粘附驱动的出芽上皮形态发生

8. 额叶皮层网络的模块化和鲁棒性

9. 神经回路状态改变熟练动作的基础

10. 猴顶叶皮层感知决策的代表性几何

11. 打喷嚏反射是由从鼻子到脑干的肽能通路介导的

12. 巨细胞病毒策反巨噬细胞

13. 内源性逆转录病毒促进对微生物群的稳态和炎症反应

14. 患有遗传性T细胞CD28缺乏症的人易患皮肤乳头瘤病毒，但其他方面都很健康

15. 11000年前东亚和东南亚十字路口的人口历史

封面：质体中的囊泡诱导蛋白（VIPP1）是一种保守的膜重塑蛋白，可构建蓝藻，藻类和植物的类囊体膜。这些光合膜利用太阳光的力量产生维持地球上大部分生命的生化能量和氧气。在本期中，Gupta等人（3643–3659）描述了VIPP1的高分辨率结构，结合了冷冻电子显微镜和细胞断层扫描技术，揭示了VIPP1如何寡聚，水解核苷酸并结合脂质以保护类囊体膜免受高光应力。同样在本期中，Liu等人（3660-3673）和Junglas等人（3674-3688）的补充研究表明，VIPP1及其细菌同源物PspA是多功能膜重塑剂ESCRT-III超家族的成员，扩展了ESCRT-III在生命所有主要领域的保护。封面图像描绘了从交织的VIPP1环结构生长的绿色植物生命，代表VIPP1在类囊体生物发生中的指导作用。图片来源：Verena Resch(https://luminous-lab.com/).

1. DMA-tudor相互作用模块控制体内冷凝物的特异性

DMA-tudor interaction modules control the specificity of in vivo condensates

生物分子缩合是细胞区室化的广泛机制。因为“运动神经元蛋白的存活”（SMN）与三种不同的无膜细胞器（MLO）的形成有关，所以作者假设SMN促进缩合。出乎意料的是，作者发现SMN的球状tudor结构域足以在体内进行二聚化诱导的缩合，而其两个固有无序区域（IDR）则不然。结合二甲基精氨酸（DMA）修饰的蛋白质配体是需要的冷凝物形成的都铎域在SMN和至少七个其他苍蝇和人类蛋白质。值得注意的是，不对称与对称DMA确定了两个不同的核MLO宝石和Cajal物体是分开的还是彼此“对接”。该子结构取决于用亚衍射显微镜观察到的不对称或对称DMA的存在。因此，DMA-tudor相互作用模块-与其DMA配体结合的tudor结构域的组合-代表MLO组装，组成和形态的通用但特定的调节剂。

2. 大肠杆菌中溶剂质量，转录和染色体折叠的互连

Interconnecting solvent quality, transcription, and chromosome folding in Escherichia coli

所有细胞折叠其基因组，包括细菌细胞，其中染色体被压缩成称为类核的结构域组织的网状结构。压缩和领域组织如何产生尚不完全清楚。在这里，作者描述了一种估计大肠杆菌中核苷的平均网孔大小的方法。使用类核网格大小和DNA浓度估计，作者发现当细胞被认为是简单的半稀释聚合物溶液时，细胞质表现为染色体的不良溶剂。蒙特卡洛模拟表明，在生理DNA浓度下，不良溶剂会导致染色体紧缩和DNA密度异质性（即结构域形成）。荧光显微镜显示异质DNA密度与类核内的核糖体密度负相关，与低温电子断层扫描数据一致。药物实验以及过去的观察结果提出了这样的假设，即RNA导致不良的溶剂效应，将染色体紧缩和结构域形成与转录和细胞内组织联系起来。

3. VIPP1低聚和维持类囊体膜完整性的结构基础

Structural basis for VIPP1 oligomerization and maintenance of thylakoid membrane integrity

质体1（VIPP1）中的囊泡诱导蛋白对于类囊体膜的生物发生和维持至关重要，类囊体膜将光转化为生命。但是，尚不清楚VIPP1如何执行其重要的膜重塑功能。在这里，作者使用低温电子显微镜来确定蓝藻VIPP1环的结构，揭示VIPP1单体如何弯曲和交织形成不同对称性的篮状组件。三个VIPP1单体共同协调环一端的非规范核苷酸结合口袋。在环的内腔中，来自每个单体的两亲性螺旋排列形成大的疏水柱，使VIPP1结合并弯曲膜。这些疏水表面的体内突变会在强光下引起极端的类囊体肿胀，表明VIPP1脂质结合在抵抗应激诱导的损伤中起着至关重要的作用。使用低温相关光和电子显微镜（cryo-CLEM），作者观察到在衣藻叶绿体内包封膜小管的寡聚VIPP1涂层。作者的工作为理解VIPP1如何指导类囊体的生物发生和维持提供了结构基础。

4. 细菌Vipp1和PspA是古代ESCRT-III膜重塑超家族的成员

Bacterial Vipp1 and PspA are members of the ancient ESCRT-III membrane-remodeling superfamily

膜重塑和修复对于所有细胞都是必不可少的。执行这些功能的蛋白质包括光合质体中的Vipp1/IM30，细菌中的PspA和真核生物中的ESCRT-III。在这里，结合进化和结构分析，作者表明这些蛋白质家族是同源的，并且具有共同的古老进化起源，可能早于最后一个普遍的共同祖先。这种同源性在来自蓝细菌Nostoc punctiforme的Vipp1环的低温电子显微镜结构中以一系列对称性呈现。每个环由梯级组装而成，梯级堆叠并逐渐倾斜以形成圆顶形曲率。Vipp1单体中的铰链类似于ESCRT-III蛋白中的铰链，可促进组装，从而形成柔性聚合物。环具有能够结合和变形膜的内腔。总体而言，这些数据表明保守的机制原理是生命各个领域中Vipp1，PspA和ESCRT III依赖性膜重塑的基础。

5. PspA采用类似ESCRT III的折叠并重塑细菌膜

PspA adopts an ESCRT-III-like fold and remodels bacterial membranes

PspA是噬菌体休克蛋白（Psp）系统的主要效应物，保持细菌内膜的完整性和功能。在这里，作者介绍了组装在螺旋棒中的PspA的3.6Å分辨率低温电子显微镜（cryo-EM）结构。PspA单体以扩展的开放构象采用规范的ESCRT-III折叠。PspA棒能够封闭脂质并产生正的膜曲率。使用cryo-EM，作者可视化PspA如何将膜囊泡重塑为μm大小的结构以及它如何介导内化囊泡结构的形成。这些活动的热点是源自PspA组件的区域，用作脂质转移平台并连接先前分离的脂质结构。这些膜融合和裂变活性符合细菌PspA/IM30/LiaH蛋白的所述功能特性。作者的结构和功能分析表明，细菌PspA属于参与膜重塑的ESCRT-III蛋白的进化祖先。

6. Scap结构突出了胆固醇感应中交织的腔环旋转的关键作用

Scap structures highlight key role for rotation of intertwined luminal loops in cholesterol sensing

胆固醇敏感蛋白Scap通过将称为固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的膜结合转录因子从内质网（ER）转运至高尔基体进行蛋白水解活化来诱导胆固醇合成。运输需要Scap的两个ER腔环（L1和L7）之间的相互作用，这两个环位于膜内固醇感应域（SSD）的侧面。胆固醇通过与L1结合抑制Scap转运，L1触发Scap与ER保留蛋白Insig的结合。在这里，作者使用低温电子显微镜（cryo-EM）来阐明鸡的全长Scap的两种结构：（1）不含Insigs的野生型和（2）与不含胆固醇的鸡Insig结合的突变Scap。引人注目的是，L1和L7紧密结合形成一个球状结构域，充当将SSD连接到Scap其余部分的腔平台。在Insig的存在下，该平台经历了大的旋转，伴随着Scap跨膜螺旋的重排。作者假设这种构象变化阻止SREBPs的Scap转运并抑制胆固醇合成。

7. 由细胞基质与细胞-细胞粘附驱动的出芽上皮形态发生

Budding epithelial morphogenesis driven by cell-matrix versus cell-cell adhesion

许多胚胎器官经历上皮形态发生以形成树状分层结构。然而，目前还不清楚是什么驱动分层上皮细胞的出芽和分支，如胚胎唾液腺和胰腺。在这里，作者以单细胞分辨率对小鼠胚胎唾液腺进行了活器官成像，以揭示出芽形态发生是由以强细胞基质粘附和弱细胞-细胞粘附为特征的独特上皮表面细胞片的扩增和折叠驱动的。该上皮的单细胞转录组的分析揭示了这些细胞粘附差异背后的空间转录模式。然后，作者通过实验性抑制E-钙粘蛋白表达并诱导工程细胞的3D球体培养物中的基底膜形成来合成重建出芽形态发生，这需要β1-整联蛋白介导的细胞基质粘附才能成功出芽。因此，分层上皮出芽是分支形态发生的关键的第一步，是由强细胞-基质粘附和外周上皮细胞弱细胞-细胞粘附的整体组合驱动的。

8. 额叶皮层网络的模块化和鲁棒性

Modularity and robustness of frontal cortical networks

短期记忆的神经活动由大脑区域的互联网络维持。目前尚不清楚大脑区域如何相互作用以维持持续活动，同时对网络部分的腐败信息表现出稳健性。作者同时测量了小鼠额叶半球中大型神经元群体的活动，以探测大脑区域之间的相互作用。协调各半球的活动以保持连贯的短期记忆。在小鼠中，作者发现了额叶皮层网络组织的个体差异。模块化组织是持续活动对扰动的鲁棒性所必需的：每个半球在另一个半球的扰动期间保持持续活动，从而防止局部扰动扩散。动态门控机制允许半球协调一致的信息，同时门控损坏的信息。作者的研究结果表明，强大的短期记忆是由大脑区域的冗余模块化表示介导的。冗余模块化表示自然出现在学习强大动态的神经网络模型中。

9. 神经回路状态改变熟练动作的基础

A neural circuit state change underlying skilled movements

在运动神经科学中，假设状态变化是协调复杂运动的时间锁定神经组件，但证据仍然不足。作者通过对小脑浦肯野神经元复合体尖峰进行成像，在使目标前肢到达的小鼠中测试了从更自主的尖峰到连贯的尖峰的离散变化是否是熟练运动的基础。当小鼠学会这项任务时，毫米级时空相干尖峰出现在到达前肢的同侧，并且一致的神经同步成为运动刻板印象的预测。在到达开始之前，扣球从更加混乱转变为内部时间锁定一致的扣球和沉默。小脑反馈到下橄榄的光遗传操作双向调节神经同步和到达方向。一个简单的模型解释了在到达过程中尖峰的重组，反映了橄榄网络动力学中的离散分叉。这些发现表明，为了准备学习的运动，橄榄小脑回路进入自我调节的，同步的状态，从而促进运动协调。促进行为转变的状态变化可以概括为神经系统。

10. 猴顶叶皮层感知决策的代表性几何

Representational geometry of perceptual decisions in the monkey parietal cortex

侧顶内（LIP）神经元代表涉及眼球运动的感知决策的形成。在这些决策的电路模型中，编码动作的神经集合竞争形成决策。因此，决策变量（DV）的表示和读出对于具有相同竞争行为的决策类似地实现，而不管输入和任务上下文差异。此外，通过平衡行动选择性合奏的活动，DV被编码为部分增强的行动计划。在这里，作者测试这些核心原则。作者表明，在一个新的面部辨别任务中，与传统的运动辨别任务相反，唇部射击率随着支持证据而降低。这些相反的响应模式来自类似的机制，其中决策沿着与动作表示不对齐的弯曲群体响应流形形成。这些流形基于上下文在状态空间中旋转，表明针对不同任务的不同最佳读数。作者在外侧和内侧前额叶皮质中显示出类似的流形，表明决策回路中具有相似的代表性几何结构。

11. 打喷嚏反射是由从鼻子到脑干的肽能通路介导的

Sneezing reflex is mediated by a peptidergic pathway from nose to brainstem

打喷嚏是经常与过敏性鼻炎和病毒性呼吸道感染相关的重要呼吸反射。然而，它的神经回路仍然很大程度上未知。在猫和人脑中都发现了一个打喷嚏的区域，解剖学上对应于鼻感觉神经元的中央受体区域。因此，作者假设神经元群体突触后鼻感觉神经元介导该区域的打喷嚏。通过筛选鼻感觉神经元释放的主要突触前神经递质/神经肽，作者发现neuromedin B（NMB）肽对于打喷嚏信号至关重要。在打喷嚏区域NMB敏感的突触后神经元的消融或NMB受体的缺乏消除了打喷嚏反射。值得注意的是，NMB敏感神经元进一步投射到尾腹呼吸组（cVRG）。NMB敏感神经元的化学激活引发cVRG神经元的动作电位并导致打喷嚏行为。作者的研究描绘了介导打喷嚏的肽能途径，为打喷嚏反射弧提供了分子见解。

12. 巨细胞病毒策反巨噬细胞

Cytomegalovirus subverts macrophage identity

巨细胞病毒（CMV）与其哺乳动物宿主共同进化了数百万年，导致显着的宿主特异性和高感染率。已经存在于胚胎屏障组织中的巨噬细胞是潜在CMV进入位点的主要免疫细胞。在这里，作者表明，在CMV感染后，巨噬细胞经历形态学，免疫表型和代谢转化过程，具有干性，改变的迁移，增强的侵袭性和提供用于病毒增殖的细胞周期机制的特征。这个复杂的过程取决于Wnt信号和转录因子ZEB1。在肺部感染中，小鼠CMV主要靶向并重编程肺泡巨噬细胞，其改变肺生理学并通过减弱炎症反应促进原发性CMV和继发性细菌感染。因此，CMV深刻地扰乱巨噬细胞的身份超出既定的可塑性限制，并重新连接特定的分化过程，允许病毒传播和损害先天组织免疫。

13. 内源性逆转录病毒促进对微生物群的稳态和炎症反应

Endogenous retroviruses promote homeostatic and inflammatory responses to the microbiota

微生物群在调节宿主免疫中起着重要作用。然而，启动和调节微生物免疫的过程仍然大部分未知。在这里，作者显示皮肤微生物群促进定义的内源性逆转录病毒（ERV）的离散表达。角质形成细胞对ERV的内在反应依赖于环状GMP-AMP合酶（cGAS）/干扰素基因蛋白（STING）信号传导的刺激物并促进共生特异性T细胞的诱导。ERV逆转录的抑制显着影响这些反应，导致对微生物群及其相关组织修复功能的免疫力受损。相反，富含脂质的饮食引发皮肤以响应共生定植而提高ERV表达，导致免疫应答和组织炎症增加。总之，作者的研究结果支持这样一种观点，即宿主可能已经选择其内源性维生素作为与外源微生物群进行交流的手段，从而形成控制组织稳态和炎症的多王国对话。

14. 患有遗传性T细胞CD28缺乏症的人易患皮肤乳头瘤病毒，但其他方面都很健康

Humans with inherited T cell CD28 deficiency are susceptible to skin papillomaviruses but are otherwise healthy

作者研究了一名患有人乳头瘤病毒（HPV）-2驱动的“树人”表型的患者和两名患有异常严重的HPV4驱动疣的亲属。巨角形成HPV-2驱动的多灶性良性上皮肿瘤，在表皮基底层中过表达病毒致癌基因。这些患者出乎意料地是单独CD28变体的纯合子。它们在T细胞上没有可检测到的CD28，除了一小部分回复记忆CD4+T细胞。T细胞发育几乎不受影响，T细胞对CD3和CD2有反应，但对CD28无反应。尽管患者在体外不显示HPV-2和HPV-4反应性CD4+T细胞，但它们在体内产生对两种病毒特异的抗体。CD28缺陷型小鼠易受小鼠乳头瘤病毒MmuPV1的皮肤感染。角质形成细胞中HPV-2和HPV-4的控制取决于T细胞CD28共激活途径。令人惊讶的是，人CD28依赖性T细胞应答对于保护性免疫在很大程度上是多余的。

15.11000年前东亚和东南亚十字路口的人口历史

Human population history at the crossroads of East and Southeast Asia since 11,000 years ago

去人类遗传多样性和华南与东南亚之间的迁移尚未得到很好的表征，部分原因是在炎热和潮湿的地区古代DNA保存不佳。作者对来自中国南方（广西和福建）的31个古代基因组进行了测序，其中包括2个代表来自中国南方的最古老人类的12000至10000岁的个体。作者在广西地区发现了一个分歧很大的东亚血统，这种血统一直持续到至少6000年前。作者发现∼9000至6000岁的广西人口是当地血统，先前在福建采样的南部血统和与东南亚Hòabìnhian狩猎采集者有关的深亚洲血统的混合物，在农业出现之前在该地区显示出广泛的混合。历史悠久的广西人口可追溯到∼1500年至500年前，与泰卡戴和苗族演讲者密切相关。作者的研究结果显示，在东亚和东南亚的十字路口，三个不同的祖先之间存在着密切的相互作用。

本期链接：https://www.cell.com/cell/issue?pii=S0092-8674(20)X0015-8